La causa della malattia di Behçet è ancora sconosciuta, ma una base immunogenetica sembra essere ormai chiara. Da tempo è stata dimostrata un'associazione significativa tra HLA-B51 e la malattia stessa (RR= 7.9 nella popolazione giapponese) (Ohno, S. et al. 1973; Ohno, S. et al. 1982). 
Altri antigeni come DR2, B12, DR7 potrebbero essere correlati anche alla localizzazione tissutale delle manifestazioni cliniche. Recentemente è stato precisato che soltanto la presenza dell'allele HLA-B*5101 e non del B*5102, nè del B*5103 è strettamente correlata alla malattia di Behçet. Studi recenti hanno suggerito la possibilità che geni localizzati in prossimità di quelli codificanti per gli antigeni MHC di classe II (DP e DQ) siano in qualche modo correlati alla suscettibilità per questa malattia. Questi geni codificano per le subunità di proteine eterodimeriche coinvolte nel  trasporto degli antigeni nel reticolo endoplasmatico (TAP-1 e TAP-2) dove questi ultimi vengono assemblati con molecole MHC di classe I; in particolare nei pazienti affetti da malattia di Behçet  si è dimostrato un fenomeno di linkage disequilibrium con gli alleli HLA-DQB1*0501 e TAP-2B; mentre sembra che l'allele TAP-1C sia maggiormente espresso in soggetti sani rispetto ai soggetti malati. 
Recenti osservazioni suggeriscono l'importanza nella suscettibilità genetica allo sviluppo della malattia di una disregolazione a livello della sub-regione genica che codifica per il TNF che, come è noto, è localizzata in posizione 6p tra i geni che codificano per alcune componenti del complemento e la regione che codifica per gli antigeni MHC-I. Mediante tecniche RFLP (Resctriction Fragment Lenght Polymorfism) è stato dimostrato che la presenza del frammento 10.5 kb che codifica per il TNF-b è aumentata nei pazienti con questa malattia rispetto ai controlli, mentre la frequenza del frammento 5.5 kb risulta diminuita. Attualmente è noto che i due frammenti sono forme alleliche del TNF-b capaci di influenzare da un punto di vista quantitativo la produzione di tale citochina. In effetti la presenza del frammento 10.5 kb è associata ad una ridotta sintesi del TNF-b (Ohno, S. et al. 1992; Mizuki, N. et al. 1992). Tale osservazione assume particolare importanza in quanto recentemente il ruolo del TNF è stato valutato anche in pazienti con LES. E' stato infatti dimostrato che in pazienti con LES, positivi agli antigeni DR2 e DQw1 hanno ridotti livelli di TNF-a; tali pazienti mostrano un'alta incidenza di nefrite lupica. Da tali studi sembrerebbe dimostrato, almeno nelle fasi iniziali, un ruolo protettivo del TNF nell'induzione di processi autoimmuni. Altri autori hanno preso in considerazione l'elevata frequenza dell'allele Tau-a (regione microsatellite consistente di 14 ripetizioni guanina/timinalocalizzata tra i geni del TNF e degli antigeni HLA-B) nei pazienti affetti da malattia di Behçet rispetto ai controlli sani.
Tutti questi studi avrebbero evidenziato l'associazione tra la malattia e la presenza di forme alleliche di geni mappati tutti nella stessa regione (6p); tra questi anche i geni MICA e MICB (MHC Classi I Chain Related) localizzati a circa 40Kb del gene HLA-B e possibilmente coinvolti nella presenzazione antigenica dei linfociti T.

Alcuni studi sembrerebbero porre l'attenzione su alcuni agenti infettivi come l'herpes simplex virus ed alcuni ceppi di streptococco. Nel primo caso sembrerebbe che il virus abbia una ridotta capacità di replicarsi in cellule mononucleate di pazienti con malattia di Behçet; tra l'altro si è dimostrata un'elevata frequenza di trascrizione di geni virali in cellule mononucleate di tali pazienti. Nel secondo caso sembrerebbe evidente un coinvolgimento di alcuni ceppi di streptococco ( Strep. sanguis, Strep. pyogenes, Strep. fecalis e Strep. salivarius) e la malattia di Behçet; sembrerebbe in tal caso coinvolta la proteina Hsp-65 come si evidenzia dall'aumento dei livelli di IgA rivolti contro tale antigene in pazienti con malattia di Behçet. Tutto ciò sembra comprovato dalla scoperta di un significativo aumento di cellule T circolanti con recettore gd (Suzuki, Y. et al. 1992) e dal fatto che peptidi derivati dalla proteina HSP-65 sono in grado di stimolare in modo evidente cellule T gd di pazienti con malattia di Behçet.