Per scaricare l'articolo completo clicca qui.

Per scaricare l'articolo completo clicca qui.

RELAZIONE SULLA EVIDENZA SCIENTIFICA DI EFFICACIA DI INFLIXIMAB PER LA TERAPIA DELLA MALATTIA DI BEHCET REFRATTARIA.
La relazione è stilata al fine dell’ inserimento del medicinale "Infliximab" nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento della Malattia di Behçet refrattaria alle terapie convenzionali.

Dott. Fabrizio Cantini
Direttore della U.O. Medicina II-Reumatologia
Ospedale Misericordia e Dolce – Azienda USL 4 – Prato

Dott. Carlo Salvarani
Direttore della U.O. Reumatologia
Ospedale S. Maria Nuova
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia

Dott. Ignazio Olivieri
Direttore del Dipartimento di Reumatologia della Lucania
Ospedale S. Carlo di Potenza e S. Maria delle Grazie di Matera.

Definizione.
La Malattia di Behçet è una vasculite sistemica ad eziologia sconosciuta che colpisce le arterie e le vene di grande, medio e piccolo calibro (1). Il decorso clinico è caratterizzato da manifestazioni ricorrenti mucoso-cutanee, oculari, articolari, vascolari, gastrointestinali e neurologiche. L’insorgenza della malattia è significativamente più frequente in soggetti HLA-B51 positivi (2).

Epidemiologia.
Dal punto di vista epidemiologico la Malattia di Behçet ha una distribuzione geografica caratteristica, con frequenza elevata in Africa Settentrionale ed in Medio ed Estremo Oriente ove si stima una incidenza di 15-80 casi/100.000/anno (3-6) e bassa in Europa ed USA dove l’incidenza è stimata in 0,6-2 casi/100.000/anno (7-10). Analogamente agli altri Paesi Occidentali, in Italia la Malattia di Behçet è rara. Un recente studio di popolazione condotto a Reggio Emilia ha evidenziato una incidenza di 0,24 casi/100.000/ anno con una prevalenza di 3,8 casi/anno (11). Tuttavia, presso i centri di Reumatologia di Prato e Reggio Emilia nel corso degli ultimi 10 anni è stata osservato un incremento della frequenza, in parte da riferire al fatto che le due città sono esposte a forte immigrazione da Paesi del Nord Africa, e del Medio ed Estremo Oriente.
La frequenza della Malattia di Behçet è uguale nei due sessi con l’eccezione dei paesi del Medio-Oriente ove sembra essere 3-4 volte più frequente nel sesso maschile (10). Il picco massimo di insorgenza è compreso tra i 20 ed i 35 anni (10).          

Eziopatogenesi.
La causa della Malattia di Behçet è sconosciuta. Non vi sono evidenze definitive circa la possibile eziologia virale o batterica (12-17).
C’è accordo unanime tra i ricercatori che la malattia è sostenuta da meccanismi di natura autoimmune con risposta di tipo Th1-dipendente. (18). Lo sviluppo appare comunque condizionato dalla suscettibilità genetica. E’ nota da tempo l’associazione con l’HLA B51 (2, 19-22).

Quadro clinico.
Le manifestazioni cliniche della MB sono proteiformi e la tendenza a recidivare ne rappresenta il comune denominatore. Le manifestazioni cutaneo-mucose rappresentano le manifestazioni più frequenti, mentre l’uveite, la meningo-encefalite, le trombosi dei grossi vasi e la colite sono le più gravi.
Manifestazioni meno severe della Malattia diBehçet
L’aftosi orale rappresenta il sintomo d’esordio della malattia nel 66%-71% dei casi e oltre il 97% dei pazienti presentano questa manifestazione clinica durante il decorso della malattia (23). Le afte, singole o multiple, sono dolorose, persistono per circa 2 settimane ed  esitano in guarigione senza reliquati cicatriziali, con forte tendenza a recidivare.
Le ulcere genitali compaiono in circa il 60%-70% dei pazienti durante il decorso della malattia, hanno aspetto simile alle afte orali, ma di solito sono più grandi e profonde, sono più dolorose e persistono più a lungo esitando in guarigione con esiti cicatriziali (23). Nel 4%-11% dei casi si osserva una orchiepididimite (23).
Le lesioni cutanee sono rappresentate dalle lesioni eritema nodoso simili, lesioni acne-simili e la pseudofollicolite, noduli pernio-simili alle mani (24,25). Queste lesioni compaiono in circa la metà dei pazienti, tendono a scomparire in 10-14 giorni e possono recidivare (24).
Le manifestazioni muscolo-scheletriche, osservate in circa il 50% dei pazienti, sono rappresentate dalle artralgie e dall’artrite periferica. Quest’ultima è di solito ad esordio acuto, in forma di mono-oligoartrite più spesso asimmetrica ad andamento autolimitante, non erosivo (26).  

Manifestazioni cliniche severe della Malattia di Behçet
Le manifestazioni oculari possono essere molteplici: iridociclite acuta, cataratta, glaucoma, vasculite del segmento posteriore, vitreite, retinite, edema retinico, degenerazione maculare cistoide, trombosi retinica arteriosa o venosa, distacco retinico (27). La manifestazione più temibile è l’uveite intermedia e posteriore, più spesso associata a vasculite retinica. Si osserva nel 40%-50% dei pazienti, colpisce più spesso il sesso maschile, è tipicamente recidivante, con una evoluzione grave fino alla cecità nel 25% dei pazienti (23).
Manifestazioni neurologiche quali la meningo-encefalo-mielite e l’angioite cerebrale si osservano in circa il 5% dei casi (23). L’interessamento neurologico si osserva più frequentemente nel sesso maschile ed è associato con una prognosi peggiore, esitando in morte del paziente nel 10% dei casi di una recente numerosa serie clinica (28).
Manifestazioni a carico dei grossi vasi quali le tromboflebiti ricorrenti superficiali e profonde, più spesso localizzate agli arti inferiori, si osservano nel 25% dei pazienti (29). L’embolia polmonare è rara. Spesso esitano in sindrome post-flebitica con edema cronico ed ulcere (30). L’interessamento dei grossi vasi venosi quali la vena Cava e le vene sovra-epatiche è caratterizzato da un elevato grado di mortalità (29).  
Le manifestazioni gastrointestinali si osservano nel 5% dei casi nei pazienti dei paesi occidentali e del bacino mediterraneo, mentre si riscontrano nel 30% dei pazienti in Giappone (31). Le manifestazioni cliniche sono secondarie alla formazione di ulcere mucose a livello dell’ileo e del colon. I segni e sintomi includono dolore addominale di tipo colico, diarrea che talora può essere sanguinolenta  e possibile perforazione (31).
Manifestazioni infrequenti. Sono da ricordare sporadiche segnalazioni di interessamento renale con segni clinici di glomerulonefrite (32) e cardiaco  con miocardite e cardiopatia ischemica da vasculite coronarica (33).

Diagnosi di MB.
In assenza di esami di laboratorio e strumentali specifici, la diagnosi è clinica e si basa sul riconoscimento della sindrome nelle sue proteiformi manifestazioni.

Terapia della Malattia di Behçet.
-Aftosi orale e genitale. Le forme più lievi vengono trattate con terapia topica: si impiegano preparati a base di corticosteroidi. Le forme più severe richiedono l’impiego di immunosoppressori: Colchicina 1-1,5 mg/die (34); Azatioprina (35), Talidomide 150-300 mg/die (36).  
-Altre manifestazioni cutanee e manifestazioni articolari. Rispondono bene alla colchicina, associando per breve tempo prednisone 12,5-25 mg/die (23).
Nei casi di monoartrite è utile la terapia cortisonica intra-articolare.

Terapia delle manifestazioni severe  della Malattia di Behçet
(oculari, vascolari, intestinali e neurologiche)

Richiedono l’impiego di corticosteroidi e immunosoppressori quali l’Azatioprina, la Ciclosporina, la Ciclofosfamide, il Clorambucil (23, 37). Questi trattamenti permettono un controllo della malattia nel 60%-70% dei casi con esito in deficit permanenti della funzione visiva e neurologica nel rimanente dei pazienti. In casi più gravi e resistenti la prognosi è infausta con esito in decesso (23, 38).

Terapie innovative.
Recenti studi sembrano sempre più evidenziare l’efficacia di nuove terapie quali l’IFNα-2a e i farmaci anti-TNFα. E’ allo studio in fase 2 la terapia di tollerizzazione per os con la sequenza peptidica 336-351 della heat shock protein (HSP) 60 coniugata a tossina colerica (38).

Farmaci anti-TNFα: Infliximab
Il razionale di impiego dei farmaci anti-TNFα è legato alla osservazione di elevati livelli sierici e nell’umore acqueo di TNFα in pazienti con Malattia di Behçet attiva e all’importante ruolo svolto da questa citochina nel determinismo delle manifestazioni cliniche della malattia (39-42).
Infliximab (Remicade) è il farmaco anti-TNFα per il quale vi è una consolidata evidenza di efficacia nel trattamento della Malattia di Behçet attiva complicata dalle manifestazioni più gravi. Il farmaco è un anticorpo monoclonale che si lega in modo specifico al TNFα, bloccandone la sua attività biologica. Si somministra per via endovenosa alle dosi di 5 mg/Kg.
Nel corso degli ultimi anni sono stati numerosi gli studi su singoli casi o su serie cliniche in aperto che hanno dimostrato l’efficacia di Infliximab nelle varie manifestazioni extra-oculari della Malattia di Behçet, tra cui di particolare importanza l’efficacia in pazienti con interessamento neurologico, intestinale e vascolare resistente alle terapie tradizionali (43-64).
E’ inoltre ampia l’evidenza scientifica relativa alla efficacia di infliximab nel trattamento della uveoretinite della Malattia di Behçet.
L’uveite, più spesso complicata da vasculite retinica, appare particolarmente resistente all’impiego di corticosteroidi ad alte dosi e agli immunosoppressori comunemente impiegati e si osserva progressione verso la ceicità nel 15%-25% dei pazienti (23,24, 65,66).
Una revisione della letteratura internazionale dimostra che Infliximab, impiegato generalmente alla dose di 5 mg/Kg per via endovenosa con infusioni al basale, dopo 2 e 6 settimane e poi ogni 8 settimane, è efficace nel controllare la flogosi oculare e nel prevenire le recidive dell’uveoretinite nell’80%-90% dei pazienti con Malattia di Behçet in precedenza resistenti a trattamenti con corticosteroidi associati ad almeno un immunosoppressore quale l’azatioprina, la ciclosporina, la ciclofosfamide, il clorambucile (67-87). Oltre a documentarne l’efficacia, tutti gli studi hanno evidenziato un ottimo profilo di sicurezza di impiego di Infliximab, senza eventi avversi severi.
Anche la nostra esperienza conferma i dati della letteratura. Abbiamo recentemente pubblicato uno studio longitudinale a lungo termine per valutare l’efficacia e la sicurezza di impiego di Infliximab in pazienti con Malattia di Behçet e uveoretinite resistente alle terapie convenzionali (88).     
Lo studio, in aperto, della durata di 24 mesi, aveva come obiettivo primario la valutazione dell’efficacia di Infliximab nella soppressione della flogosi oculare in pazienti con Malattia di Behçet e uveoretinite refrattaria definita secondo criteri internazionali. Costituivano obiettivi secondari dello studio la valutazione dei soggetti liberi da recidive nei 12 mesi successivi alla sospensione della terapia e il miglioramento dell’acuità visiva.
I pazienti venivano trattati con dose iniziale di prednisone di 1 mg/Kg/die e successiva riduzione fino alla sospensione entro 3 mesi, e Infliximab alla dose di 5mg/Kg ai tempi classici di somministrazione. I pazienti che non raggiungevano una risposta parziale dopo la 3° infusione uscivano dallo studio e venivano trattati con prednisone e un immunosoppressore diverso da quello precedente al reclutamento.   
Come misure di risultato venivano distinti : a) pazienti con remissione completa; b) pazienti con remissione parziale; c) non-responders
La terapia veniva protratta per 54 settimane ed i pazienti erano successivamente seguiti per altri 12 mesi.
Sono stati inclusi nello studio 12 pazienti. Dopo 54 settimane, al termine del trattamento, 9 pazienti su 12 (75%) erano in remissione completa, 1 in remissione parziale e 2 non responders. Dopo la prima infusione, 6/12 p. erano in remissione completa, e 9 dopo la terza. Solo 2 dei 9 pazienti in remissione completa avevano 2 recidive ciascuno durante il periodo senza terapia. L’acuità visiva era migliorata da 0.2±0.6 al basale a 0.5±0.2 dopo terapia (p<0.001), e le recidive si erano ridotte da 40 nell’anno precedente l’inizio della terapia con Infliximab a 5 dopo il trattamento (P<0.001). Il farmaco è risultato ben tollerato senza eventi avversi seri.

Considerazioni conclusive
La Malattia di Behçet è un disordine infiammatorio a genesi autoimmune che, per quanto rara, assume grande importanza socio-sanitaria poichè colpisce soggetti in giovane età e dà origine a manifestazioni cliniche pluridistrettuali tra cui quelle contraddistinte dalla maggiore gravità sono a carico dell’occhio, del sistema nervoso centrale, dell’intestino e dell’albero venoso. Le manifestazioni oculari determinano progressivo danno alla funzione visiva e in circa un quarto dei pazienti l’esito è la cecità. L’impegno cerebrale, quello intestinale e le tromboflebiti a carico dei grossi vasi venosi possono essere fatali.
L’evidenza scientifica dimostra che le terapie tradizionali con corticosteroidi e immunosoppressori non sono sufficienti a controllare le manifestazioni più gravi della Malattia di Behçet in almeno la metà dei pazienti.    
La ricerca di base ha evidenziato un importante ruolo della citochina TNFα nel determinismo delle manifestazioni cliniche della Malattia di Behçet e ciò ha costituito il razionale di impiego della terapia con il farmaco anti-TNFα, Infliximab. Il farmaco si è dimostrato di grande efficacia e tollerabilità nel trattamento dell’uveo-retinite, delle manifestazioni neurologiche, intestinali e vascolari resistenti alle terapie tradizionali, permettendo una remissione della attività di malattia nel 75%-90% dei pazienti.
Nonostante la consolidata evidenza scientifica di efficacia nella Malattia di Behçet, Infliximab non ha in scheda tecnica l’indicazione per il trattamento della malattia e delle sue complicanze maggiori quali l’uveite, il coinvolgimento vascolare, intestinale e neurologico.
Peraltro, nel corso del mese di Gennaio 2007 le Autorità Sanitarie Giapponesi ne hanno approvato l’uso per il trattamento della Malattia di Behçet.
Sulla base di queste argomentazioni appare quindi urgente ed importante un provvedimento delle Autorità Governative atto ad inserire il medicinale "Infliximab" nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento della Malattia di Behçet refrattaria alle terapie convenzionali.
In questo modo i pazienti affetti potranno usufruire di una terapia efficace nel dominare le complicanze più severe e prevenire i danni permanenti alla funzione visiva e neurologica.   


Dott. Fabrizio Cantini                            Dott. Carlo Salvarani                        Dott. Ignazio Olivieri


Bibliografia.
1.    Olivieri I, Salvarani C, Cantini F. Is Behçet's disease part of the spondyloarthritis complex? J Rheumatol. 1997 Oct;24(10):1870-2.
2.    Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, et al. Close association of HLA Bw51 in Behçet’s disease. Arch Ophtalmol 1982; 100: 1455-8.
3.    Yuradkul S, Gunaydin I, Tuzun Y, et al. The prevalence of Behçet’s syndorme in a rural area of Northern Turkey. J Rheumatol 1988; 15: 820-2.
4.    Yamamoto S, Toyokawa H. Matsubasa J, et al. A natiowide survey on Behçet’disease in Japan: I. Epidemiological survey. Jpn J Ophtalmol 1974; 18: 282-90.
5.    Davatchi F, Shahram F, Akbarian M, et al. Epidemiology of Behçet’s disease in Iran. Proceedings of the 7th APLAR Congress of Rheumatology. pp. 95-98Nasution AR, Darmawan J, Isbagio H Eds., Churchill Livingstone, 1992.
6.    AlDalaan A, AlBalla S, AlSukait M, et al. The prevalence of Behçet’s disease in Al Qassim region of Saudi Arabia. In 7th International Conference on Behçet’s disease (Abs. C09). Rev Rhum (Engl. Ed.) 1996: 63: 538.
7.    Chamberlain MA. Behçet’s syndrome in 32 patients in Yorkshire. Ann Rheum Dis 1977; 36: 491-4.
8.    Zouboulis CC, Diawari D, Kirch W, et al. Adamantiades-Behçet’s disease in Germany: Data of the German registry in 1966. In: 7th International Conference on Behçet’s disease (Abs. C09). Rev Rhum (Engl. Ed.) 1996; 63: 538.
9.    Gonzalez-Gay MA, Garcia-Porrua C, Branas F, et al. Epidemiologic and clinical aspects of Behçet’s disease in a defined area of Northwestern Spain, 1988-1997. J Rheumatol 2000; 27: 703-7.
10.    Yazici H, Yurdakul S, Hamuryudan V. Behçet’s syndrome. In: Klippel JK, Dieppe PA. Rheumatology. 2nd Ed. Mosby, London 1998, pp. 7.26.1-6.
11.    Salvarani C, Pipitone N, Catanoso MG, et al. Epidemiology and clinical course of Behçet's disease in the Reggio Emilia area of Northern Italy: a seventeen-year population-based study. Arthritis Rheum. 2007; 57:171-8.
12.    Bang D, Cho YH, Choi H-J, et al. Detection of herpes simplex virus DNA by polymerase chain reaction in genital ulcer of patients with Behçet’s disease. In: 7th International Conference on Behçet’s disease (Abs. A19) Rev Rhum (Engl. Ed.) 1996; 63: 532.
13.    Lee E-S, Lee S, Bang D, et al. Herpes simplex virus detection by polymerase chain reaction in intestinal ulcer of patients with Behçet’s disease. In: 7th International Conference on Behçet’s disease (Abs. A18) Rev Rhum (Engl. Ed.) 1996; 63: 531.
14.    Cantini F, Emmi L, Niccoli L, et al. Lack of association between chronic hepatitis C virus infection and Behçt’s disease. Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 338-9.
15.    Kiraz S, Ertenli I, Benekli M, et al. Parvovirus B19 infection in Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol 1996; 14: 71-3.
16.    Mizushima Y. Behçet’s disease. Curr Opin Rheumatol 1991; 3: 32-5.
17.    Pervin K, Childerstone A, Shinnick T, et al. T cells epitope expression of mycobacterial and homologous human 65-kilodalton heat shock protein peptides in short term cell lines from patients with Behçet’s disease. J Immunol 1993; 151: 2273-82.
18.    Yazici H. The place of Behçet’s syndrome among the autoimmune diseases. Int Rev Immunol 1997; 14: 1-10.
19.    Mizuki N, Inoko H,Ando H, et al. Behçet’s disease associated with one of the HLA-B51 subantigens, HLA B*5101. Am J Ophthalmol 1993; 116: 406-9.
20.    Boiardi L, Salvarani C, Casali B, et al. Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) gene polymorphism in Behçet’s disease. J Rheumatol (in press).
21.    Mizuki N, Ota M, Kimura M, et al. Triplet repeat polymorphism in the transmembrane region of MICA gene: a strong association of six GCT repetitions with Behçet’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 1298-303.
22.    Salvarani C, Boiardi L, Mantovani V, et al. Association of MICA alleles and HLA-B51 in italian patients with Behçet’s disease. J Rheumatol 2001; 28(8):1867-70.  
23.    Kaklamani VG, Vaiopoulos G, Kaklamanis PG. Behçet’s disease. Semin Arthritis Rheum 1998; 27: 197-217.
24.    Shimizu TS, Ehrlich G, Inaba G, et al. Behçet’s disease (Behçet’s syndrome). Semin Arthritis Rheum 1979; 8: 223-60.
25.    Cantini F, Salvarani C, Niccoli L, et al. Behçet’s disease with unusual cutaneous lesions. J Rheumatol 1999; 26: 2469-72.
26.    Olivieri I, Padula A, Pierro A, et al. Le manifestazioni reumatologiche. In: La malattia di Behçet. Olivieri I, Ferri S, Pasero G, Eds. Società Editrice Universo, Roma 1995; pp. 49-57.
27.    Secchi AG, Tognon MS. Specific clinical aspects of ocular Behçet. In: 8th International Conference on Behçet’s disease. Reggio Emilia 7-9 October 1998; Proceedings: Abs. L23, pag. 74.
28.    Akman-Demir G, Kurt BB, Serdaloglu P, et al. Seven-year follow-up of neurologic involvement in Behçet’s syndrome. Arch Neurol 1996; 53: 691-4.
29.    Koc Y, Gullu I, Akpek G, et al. Vascular involvement in Behçet’s disease. J Rheumatol 1992; 19: 401-10.
30.    Chajek T, Fainaru M. Behçet’s disease. Report of 41 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975; 54: 179-95.
31.    Yurdakul S, Tuzuner N, Yurdakul Y, et al. Gastrointestinal involvement in Behçet’s syndrome: a controlled study. Ann Rheum Dis 1996; 55: 208-10.
32.    Hamuryudan V, Yurdakul S, Kural AR, et al. Diffuse proliferative glomerulonephritis in Behçet’s syndrome. Br J Rheumatol 1991; 30: 63-4.
33.    Schiff S, Moffatt R, Mandel WJ, et al. Acute myocardial infarction and recurrent ventricular arrhythmias in Behçet’s syndrome. Am Heart J 1982; 103: 438-40.
34.    Aktulga E, Altac M, Muftuoglu A, et al. A double-blind study of colchicine in Behçet’s disease. Haematologica 1980; 65: 399-402.
35.    Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, et al. Azathioprine in Behçet’s syndrome: effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum 1997; 40: 769-74.
36.    Gardner-Medwin JMM, Smith NJ, Powell RJ, et al. Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in condition such as Behçet’s disease: use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy. Ann Rheum Dis 1994; 53: 828-32.
37.    Cantini F, Salvarani C, Niccoli L, et al. Treatment of thrombophlebitis of Behçet’s disease with low dose cyclosporin A. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 391-2.
38.    Pipitone N, Olivieri I, Cantini F, et al. New approaches in the treatment of Adamantiades-Behçet’s disease. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:3-9.
39.    De Vos AF, van Haren MAC, Verhagen C, et al. Kinetics of intraocular tumor necrosis factor and interleukin 6 in endotoxin-induced uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 1100-6.
40.    Planck SR, Huang X-N, Robertson JE, et al. Cytokine mRNA in rat tissues after systemic endotoxin treatment. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 924-30.
41.    Smith JR, Hart PH, Coster DJ, et al. Mice deficient in TNFR p55 and p75, IL-4 or iNOS are susceptible to endotoxin-induced uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39: 658-61.
42.    Mege JL, Dilsen N, Sanguedolce V, et al. Overproduction of monocyte derived tumor necrosis factor alpha, interleukin (IL)6, IL-8 and increased neutrophil superoxide generation in Behçet’s disease. A comparative study with familial Mediterranean fever and healthy subjects. J Rheumatol 1993; 20: 1944-9.
43.    Hassard PV, Binder SW, Nelson V, et al. Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behçet's disease: a case report. Gastroenterology. 2001;120(4):995-9.
44.    Robertson LP, Hickling P. Treatment of recalcitrant orogenital ulceration of Behçet's syndrome with infliximab. Rheumatology (Oxford). 2001; 40(4):473-4.
45.    Travis SP, Czajkowski M, McGovern DP, et al. Treatment of intestinal Behçet's syndrome with chimeric tumour necrosis factor alpha antibody. Gut. 2001; 49(5):725-8.
46.    Andreu M, Ramanoelina J, Fajnkuchen F, et al. Treatment of severe Behçet's disease with anti-TNF-alpha: infliximab. A case report. Ann Med Interne (Paris). 2002; 153(6):414-5.
47.    Kram MT, May LD, Goodman S, et al. Behçet's ileocolitis: successful treatment with tumor necrosis factor-alpha antibody (infliximab) therapy: report of a case. Dis Colon Rectum. 2003; 46(1):118-21.
48.    Licata G, Pinto A, Tuttolomondo A, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody therapy for recalcitrant cerebral vasculitis in a patient with Behçet's syndrome. Ann Rheum Dis. 2003; 62(3):280-1.
49.    Mussack T, Landauer N, Ladurner R, et al. Successful treatment of cervical esophageal perforation in Behcet's disease with drainage operation and infliximab. Am J Gastroenterol. 2003; 98(3):703-4.
50.    Saulsbury FT, Mann JA. Treatment with infliximab for a child with Behçet's disease. Arthritis Rheum. 2003; 49(4):599-600.
51.    Katsiari CG, Theodossiadis PG, Kaklamanis PG, Successful long-term treatment of refractory Adamantiades-Behçet's disease (ABD) with infliximab: report of two patients. Adv Exp Med Biol. 2003; 528:551-5.
52.    Gulli S, Arrigo C, Bocchino L, et al. Remission of Behcet's disease with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy: a case report. BMC Musculoskelet Disord. 2003; 4:19.
53.    Andonopoulos AP, Meimaris N, Daoussis D, et al. Intra-articular anti-tumor necrosis factor alpha antibody in recalcitrant arthritis of Behçet's disease. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(4 Suppl 30):S57-8.
54.    Haugeberg G, Velken M, Johnsen V. Successful treatment of genital ulcers with infliximab in Behcet's disease. Ann Rheum Dis. 2004; 63(6):744-5.
55.    Sarwar H, McGrath H Jr, Espinoza LR. Successful treatment of long-standing neuro-Behçet's disease with infliximab. J Rheumatol. 2005; 32(1):181-3.
56.    Connolly M, Armstrong JS, Buckley DA. Infliximab treatment for severe orogenital ulceration in Behçet's disease. Br J Dermatol. 2005; 153(5):1073-5.
57.    Ribi C, Sztajzel R, Delavelle J, et al. Efficacy of TNF {alpha} blockade in cyclophosphamide resistant neuro-Behçet disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76(12):1733-5.
58.    Baki K, Villiger PM, Jenni D, et al. Behcet's disease with life-threatening haemoptoe and pulmonary aneurysms: complete remission after infliximab treatment. Ann Rheum Dis. 2006; 65(11):1531-2.
59.    Ju JH, Kwok SK, Seo SH, et al. Successful treatment of life-threatening intestinal ulcer in Behçet's disease with infliximab: rapid healing of Behçet's ulcer with infliximab. Clin Rheumatol. 2007; 26(8):1383-5.
60.    Endo LM, Rowe SM, Romp RL, et al. Pulmonary aneurysms and intracardiac thrombi due to Behçet's disease in an African-American adolescent with oculocutaneous albinism. Clin Rheumatol. 2007; 26(9):1537-9.
61.    Fujikawa K, Aratake K, Kawakami A, et al. Successful treatment of refractory neuro-Behcet's disease with infliximab: a case report to show its efficacy by magnetic resonance imaging, transcranial magnetic stimulation and cytokine profile. Ann Rheum Dis. 2007; 66(1):136-7.
62.    Byeon JS, Choi EK, Heo NY, et al. Antitumor necrosis factor-alpha therapy for early postoperative recurrence of gastrointestinal Behçet's disease: report of a case. Dis Colon Rectum. 2007; 50(5):672-6.
63.    Lee JH, Kim TN, Choi ST, et al. Remission of intestinal Behçet's disease treated with anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody (Infliximab). Korean J Intern Med. 2007; 22(1):24-7.
64.    Seyahi E, Hamuryudan V, Hatemi G, et al. Infliximab in the treatment of hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome) in three patients with Behcet's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(7):1213-4.
65.    Nussenblatt RB. Uveitis in Behçet’s disease. Int Rev Immunol 1997; 14: 67-79.
66.    Sakane T, Takeno M, Suzuky N, et al. Behçet’s disease. N Engl J Med 1999; 341: 1284-91.
67.    Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, et al. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behçet's disease. Lancet. 2001; 358(9278):295-6.
68.    Muñoz-Fernández S, Hidalgo V, Fernández-Melón J, et al. Effect of infliximab on threatening panuveitis in Behçet's disease. Lancet. 2001; 358(9293):1644.
69.    Triolo G, Vadalà M, Accardo-Palumbo A, et al. Anti-tumour necrosis factor monoclonal antibody treatment for ocular Behçet's disease. Ann Rheum Dis. 2002; 61(6):560-1.
70.    Morris DS, Gavin MP, Sturrock RD. The effect of anti-tumour necrosis factor alpha (infliximab) on sight-threatening uveitis in a patient with Behçet's disease. Adv Exp Med Biol. 2003;528:557-9.
71.    Mansour AM. Infliximab treatment of posterior uveitis. Ophthalmology. 2004; 111(1):197-8.
72.    Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A, et al. Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-Behçet disease. Ann Intern Med. 2004; 140(5):404-6.
73.    Sayarlioglu M, Cinal A, Topcu N, et al. Effect of infliximab on refractory uveitis in Behcet's disease. Ann Pharmacother. 2004; 38(5):901-2.
74.    Ohno S, Nakamura S, Hori S, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behçet's disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol. 2004l; 31(7):1362-8.
75.    Benitez-del-Castillo JM, Martinez-de-la-Casa JM, Pato-Cour E, et al. Long-term treatment of refractory posterior uveitis with anti-TNFalpha (infliximab). Eye. 2005; 19(8):841-5.
76.    Falappone PC, Iannone F, Scioscia C, et al. The treatment of recurrent uveitis with TNF-alpha inhibitors. Reumatismo. 2004; 56(3):185-9.
77.    Markomichelakis NN, Theodossiadis PG, Pantelia E, et al. Infliximab for chronic cystoid macular edema associated with uveitis. Am J Ophthalmol. 2004; 138(4):648-50.
78.    Giansanti F, Barbera ML, Virgili G, et al. Infliximab for the treatment of posterior uveitis with retinal neovascularization in Behçet disease. Eur J Ophthalmol. 2004; 14(5):445-8.
79.    Wechsler B, Sablé-Fourtassou R, Bodaghi B, et al. Infliximab in refractory uveitis due to Behçet's disease. Clin Exp Rheumatol. 2004; 22(4 Suppl 34):S14-6.
80.    Lindstedt EW, Baarsma GS, Kuijpers RW, et al. Anti-TNF-alpha therapy for sight threatening uveitis. Br J Ophthalmol. 2005; 89(5):533-6.
81.    Arayssi T, Hamra R, Homeidan F, et al. The efficacy of a single dose of infliximab in the treatment of Behçet's disease uveitis. Clin Exp Rheumatol. 2005; 23(3):427.
82.    Tugal-Tutkun I, Mudun A, Urgancioglu M, et al. Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in Behçet's disease: an open-label trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(8):2478-84.
83.    Lanthier N, Parc C, Scavennec R, et al. Infliximab in the treatment of posterior uveitis in Behçet's disease. Long term follow up in four patients. Presse Med. 2005; 34(13):916-8.
84.    Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, et al. Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology (Oxford). 2006; 45(8):982-9.
85.    Abu El-Asrar AM, Abboud EB, Aldibhi H, et al. Long-term safety and efficacy of infliximab therapy in refractory uveitis due to Behçet's disease. Int Ophthalmol. 2005; 26(3):83-92.
86.    Merino G, Varas G, Díaz G, et al. Effectiveness of infliximab in patients with Behçet syndrome and severe uveoretinitis. Report of five cases. Rev Med Chil. 2006; 134(7):875-82.
87.    Tognon S, Graziani G, Marcolongo R. Anti-TNF-alpha therapy in seven patients with Behcet's uveitis: advantages and controversial aspects. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1110:474-84.
88.    Niccoli L, Nannini C, Benucci M, et al. Long-term efficacy of infliximab in refractory posterior uveitis of Behcet's disease: a 24-month follow-up study. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(7):1161-4.

LA MALATTIA DI BEHCET
Dott.ssa P.Casoli, Dott.B.Tumiati
2° Divisione Medicina Interna. Azienda Ospedaliera S.Maria Nuova. Reggio Emilia
La sindrome di Behçet (SD) è una vasculite sistemica ricorrente, multisintomatica, a decorso cronico ed etiologia sconosciuta. Questa malattia è in grado di colpire tutti gli organi sia simultaneamente che susseguentemente e talora presenta una prognosi severa correlata all’organo maggiormente colpito. La SB è stata studiata in modo sistematico per molti anni e recentemente sono stati individuate molte informazioni che si riferiscono alla patogenesi, agli aspetti clinici, alla malattia durante la gravidanza e l’infanzia , alla sua prognosi ed alla terapia.
STORIA
La prima descrizione della sintomatologia della SB fu riportata da Ippocrate V sec aC, nel suo terzo libro di epidemiologia. Da allora, sintomi isolati sono stati descritti durante il 19° secolo, mentre sintomi concomitanti sono stati riportati nel 1985 e nel 1906. La triade di irite ed ulcere mucocutanee e genitali è stato identificata per la prima volta da Bluthe (1908). All’inizio di questo secolo Planner e Remenovsky e Shigeta riportarono il caso di un uomo che presentava irite ricorrente con ipopion ed ulcere mucocutanee e genitali. Gilbert (1919 – 1921) descrisse più tardi una irite settica ed una irite ricorrente con ipopion foruncolosi e pustole. Nel 1930 Adamantiades presentò alla Società Medica di Atene il caso di un maschio adulto di 20 anni che aveva sofferto di iriti ricorrenti con ipopion che portarono a cecità, flebiti, ulcere orali e genitali ed artrite delle ginocchia. Il liquido sinoviale del ginocchio era fluido e limpido. Nella discussione, questo autore asserì che le iriti ricorrenti con ipopion costituiscono una entità clinica a se stante§ Behçet nel 1924, esaminò un paziente con una storia di stomatite aftosa ricorrente, ulcere genitali , eritema nodoso e coinvolgimento oculare. Sei anni dopo fu descritto un altro paziente con malattia oculare ed ulcere genitali ed orali. Nel 1936 Behçet descrisse un terzo caso clinico analogo ai precedenti. Nel 1946 Adamantiades descrisse quello che egli considerò il quarto sintomo , la tromboflebite dei vasi retinici, d LIMBS o di entrambi , sebbene anche il suo primo paziente avesse già presentato tromboflebiti con ulcere agli arti inferiori. Durante gli anni successivi ulteriori sintomi furono descritti che coinvolgevano tutti gli altri organi del corpo. Nel 1996 furono presentati numerosi nuovi dati alla VII conferenza internazionale sulla SB in Tunisia. Il Professor M’Hamed Hamza si riferiva alla SB o alla sindrome di Adamantiades-Behçet per identificare una entità clinica che è probabilmente una malattia autoimmune geneticamente determinata.
EPIDEMIOLOGIA.
La SB ha una distribuzione generalizzata in tutto il mondo, sebbene la maggior parte dei casi sia riportata in Giappone, nel Medio Oriente e nella zona Mediterranea . Questa malattia si verifica per la maggior parte, quindi, nei territori dell’antica ‘via della seta’ che si estende dall’estremo Oriente al Mediterraneo passando attraverso pianure, montagne e deserti. La prevalenza della SB è aumentata durante gli ultimi 40 anni soprattutto in Giappone, dove in qualche parte del paese vi è una incidenza del 1% (10 persone su 100.000). In Iran l’incidenza annuale è approssimativamente di 345 pazienti su una popolazione di 60 milioni di persone. E la prevalenza varia da 16 a 100 pazienti ogni 100.000 persone.In Germania (Berlino-Ovest) la prevalenza era di 1,6 paz su 100.000 persone nel 1989 ed è salita a 2 paz su 100.000 persone nel 1994. Nell'A’abia del Sud la prevalenza è di 20 pazienti ogni 100.000 abitanti La prevalenza della SB nel Olmsted Country , Minnesota, è stata stimata essere da 1/3 a 1 /10 rispetto a quella del Giappone Nel Nord-Europa, la prevalenza è approssimativamente di 0.3 pazienti ogni 100.000 abitanti ed in Turchia di 5 ogni 100.000 o anche maggiore. L’aumenata prevalenza della SB può essere correlata ad una maggiore capacità diagnostica della malattia e, in qualche paese, anche alla migrazione.
ETA’ DI INSORGENZA
A seconda dei vari studi vi è una grande differenza sull’età di insorgenza della SB. In Germania l’età media è di 25 anni (in un range tra 5 e 55 aa)e, se viene esaminata per sesso, di 27 anni per gli uomini (range tra 7 e 61 aa) e di 24.5 anni per le donne (range tra 5 e 55 aa)In un altro studio, l’età di comparsa era 23.3 */- 8.7 anni. La maggior parte degli autori considera l’età di insorgenza della malattia quando nel paziente sono soddisfatti tutti i criteri diagnostici della SB. Tuttavia, l’età di insorgenza del primo sintomo varia dalla prima infanzia a oltre 78 aa , sebbene la maggiore frequenza si incontri tra 20 e 35 anni. Anche il rapporto tra maschi e femmine varia a seconda delle diverse aree esaminate. La malattia è prevalente negli uomini in Libano (11:1), Egitto (5.3 : 1) , Israele (3.8 : 1 ) , Turchia (3.4 : 1), Gracia (1,9 : 1 ) ed Iran (1.2 : 1 ) , mentre nelle donne è più frequente in Germania (1 : 0.9), giappone (1 : 0.8) , Brasile (1: 0.7) e Stati Uniti (1 : 0.2).
FAMILIARITA’ Talora la SB colpisce più di un membreo della stessa famiglia. In uno studio su 64 pazienti, 2 sorelle erano affette da SB. E’ stata descritta un’altra famiglia in cui due gemelli monocoriali HLA-identici avevano presentato una grave forma di malattia. La familiarità è presente nel 9 % dei pazienti Turchi, mentre è assente in Germania. Da studi recentissimi, la frequenza media della familiarità della SB si aggira intorno al 11 %.
CRITERI DIAGNOSTICI (Tab. 1)
La diagnosi di SB è difficile nei casi oligosintomatici. I primi criteri diagnostici sono stati proposti nel 1969, indi seguiti da quelli Giapponesi, da quelli di O’Duffy, di Zhang, , di Dilsen et al, di James e più recentemente si fa riferimento ai criteri diagnostici identificati dal Gruppo di Studio Internazionale per la diagnosi di SB (ISG). Sebbene alcuni autori a tutt’oggi ancora applichino criteri non ufficiali, da loro stessi individuati. La base dei nuovi criteri del ISG si riferisce alla presenza di ulcere oltre che mucocutanee anche genitali, follicolite o eritema nodoso, lesioni oculari e positività del pathergy test .
EZIOPATOGENESI
La causa della SB è ignota. La presenza di agenti infettivi, di una patogenesi autoimmune e di fattori genetici è stata intensamente valutata e studiata.
Agenti Infettivi.
Sia i dati epidemiologici che l’incidenza familiare favoriscono l’ipotesi di una genesi infettiva. Nei linfociti periferici di un numero limitato di pazienti è stato identificato con la polymerase-chain-reaction (PCR) un frammento di DNA del virus Herpes Simplex – 1 (HSV-1). Il DNA di HSV è stato anche identificato nelle biopsie delle lesioni ulcerative dei genitali , sempre con la PCR, ed in queste lesioni è stata identificata la proteina 289 binding-protein (bp) del DNA del HSV , assente nei controlli sani. Gli stessi autori hanno potuto evidenziare una reazioone positiva al DNA per il HSV nelle biopsie di ulcere intestinali dei pazienti affetti da SB. Ovviamente questi dati attendono conferma con studi su popolazioni di pazienti più estensive. Una possibile correlazione tra SB ed infezione da virus C è stata studiata, ma non stabilita. Nei pazienti con SB sono invece stati identificati anticorpi antistreptococcici verso alcuni tipi di Streptococcus sanguis (SS). I pazienti con SB presentano una frequenza maggiore di SS nella loro flora orale paragonati ai controlli, ed è stata confermata anche la presenza di anticorpi sierici verso certi sierotipi di streptococchi. In uno studio recente il DNA cellulare di SS è stato estratto da pazienti con SB e digerito (processato - DIGESTED) con E.Coli R1 . Il frammento è stato clonato ed è stato trovato un gene che codifica un peptide di 849 residui aminoacidici con una massa di 94.800 Da. Il ruolo di questa proteina non è stato chiaramente stabilito. E’ stata segnalata una associazione tra vasculiti ed infezione da Parvovirus B19. Dati recenti non sostengono un ruolo esercitato dal B19 nella patogenesi della SB, né è stata evidenziata una correlazione diretta tra il Parvovirus B19 e le manifestazioni articolari e vascolari della SB. Nel 1993 è stato riportato un incremento dell’isotipo di immunoglobuline A (IgA) di anticorpi specifici per la HEAT SHOCK proteina –65 (HSP65) del micobatterio della TBC , che può cross-reagire con certi sierotipi di SS. Inoltre, sono stati studiati sia in controlli sani che in pazienti affetti da SB la risposta T-proliferativa a quattro peptidi micobatterici HSP di 65 Da e di quattro peptidi omologhi derivati dalla sequenza del HSP umano di 60 Da. Si è osservata una significativa risposta gamma/delta T cellulare ai peptidi micobatterici ( nel 76% dei pazienti con SB) ed ai peptidi umani (nel 42 % dei pazienti con SB), rispetto a quanto osservato per i controlli ( nel 4 % dei casi). Per la specificità di questi peptidi in caso di SB, questa risposta proliferativa potrebbe essere applicata come test diagnostico. Tuttavia non è stato accertato un ruolo patogenetico di questi peptidi HSP. Meccanismi immunologici
Meccanismi autoimmuni sono coinvolti nella patogenesi della Sbsebbene non tutti gli autori siano in accordo nel definire la SB una malattia autoimmune. Le differenze maggiore tra SB e le malattie autoimmuni sono:
• la prevalenza del sesso maschile anzicchè femminile(soprattutto nelle forme più gravi di SB),
• la mancanza di una associazione con i cosiddetti tipi HLA dell’autoimmunità,
• l’assenza di autoanticorpi ,
• l’iperreattività B-cellulare
• e l’ipofunzione T-cellulare.

Forse è l’esposizione ad alcune sostanze chimiche come organofosfati ed alcuni composti organocloridrici , può esercitare un ruolo determinante nella patogenesi della malattia. Tuttavia sono stati descritti alcuni aspetti immunologici del SB. L’ aspetto microscopico più frequentemente nelle sedi di SB in fase attiva è una vasculite immuno-mediata. Al livello cellulare, infatti, T-cellule CD4 sono state trovate negli essudati flogistici perivascolari e le cellule Th1 rispondono a vari stimoli per produrre interleukina-2 (IL-2) , interferone-y (IFN-y) e tumor-necrosis-factor-B (TNF-B). Inoltre i livelli di interleukina-8 (IL-8) sono più elevati nei pazienti con SB in fase di attività. ; questa citokina ha un potente effetto sui neutrofili e partecipa alla risposta infiammatoria . In corso di malattia più grave sono stati trovati livelli sierici aumentati di IL-1B e di growth-factor basico dei fibroblasti. In uno studio recente, elevati livelli plasmatici di IL-10 è stato travato nei pazienti con SB indipendentemente dalla fase di attività della malattia , mentre i livelli di IL-12 e del recettore solubile del TNF (s-TNFR)correlerebbero con la attività di malattia . Gli autori suggeriscono che i livelli di s-TNFR possono essere considerati un marker biologico dia ttività della malattia. Livelli aumentati dei subset cellulari CD56+, CD4+CD16+, CD4+CD56+ e CD8+CD11B potrebbero indicare una aspecifica attivazione dei T-linfociti.In uno studio recente, un numero aumentato di cellule T y-delta e di cellule natural Killer (NK) è stato riportato discutendone un eventuale ruolo nella patogenesi della SB. Nelle sedi di maggiore flogosi, vi è un accumulo del subset gamma-delta BB3+ TCR delle cellule mononucleate ematiche che verosimilmente partecipano all’indizione ed al mantenimento della malattia locale. Il siero dei pazienti con SB aumenta l’aderenza di cellule polimorfonucleate normali alle delle cellule dell’endotelio ombelicale unmano, in monostrato, in vitro . Questo si può spiegare per un’aumentata espressione dei CD11a e CD 18 sui neutrofili normali e sulle molecole di adesione intercellulare 1. Questi risultati possono spegare il meccanismo responsabile dell’accumulo di neutrofili nella sedi di malattia. Al contrario, l’attivazione di monocidi può spiegare la produzione di citokine pro-infiammatorie responsabili della cronicità dell’infiammazione. Oltre a ciò nei tessuti sede di maggior flogosi del SB è stata identificata la formazione di immunocomplessi. La fibronectina è una componente di questi immunocomplessi e può partecipare alla clearance degli immunocomplessi. Tuttavia, non è stata stabilita alcuna relazione tra immunocomplessi circolanti e concentrazioni di fibronectina, è ciò indica che la presenza di immunocomplessi sulla parete vasale è indipendente dai livelli di immunocomplessi circolanti. I livelli plasmatici di endotelkina – 1 , aumentati in corso di SB, potrebbero essere correlati alla presenza di trombosi e vasculite. Tuttavia, elevati livelli di endotelina – 1 non correlano con i paramnetri clinici di SB. La sindrome da antifosfolipidi è caratterizzata da aborti spontanei, trombocitopenia, coinvolgimento vascolare, come trombosi venosa o arteriosa. Questa sindrome può primaria o secondaria se associata ad altre patologie autoimmuni o di altra eziologia. Vasculiti ricorrenti e trombosi sono gli aspetti chiave della SB e qualche aspetto clinico ricoreda quello della sindrome da antifosfolipidi.. Gli anticorpi antifosfolipidi detti lupus anticoagulante ed anticorpi anticardiolipina (IgG e IgM) sono i markers della sindrome. I sieri dei pazienti con SB sono stati studiati per evidenziare l’eventuale presenza di questi anticorpi. Sebbene solo 16 su 70 pazienti studiati fossero positivi per questi anticorpi, era presente una correlazione diretta statisticamente significativa tra la presenza di antifosfolipidi nella SB e la malattia vascolare retinica. La determinazione di anticorpi anticardiolipina può servire come marker di rischio aumentato di sviluppare qualche manifestazione clinica ; al contrario, questi anticorpi non giocano un ruolo maggiore nella patogenesi della SB. Il danno endoteliale può essere indotto da un aumentato livello sierico del fattore di von Willebrand. Questo fattore è aumentato nei pazienti con SB, specialmente in quelli con vasculite . Gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA)è elevato in una minoranza di pazienti affetti da SB, ma anche in questo caso sono presenti soprattutto nei pazienti con vasculite.
Fattori genetici

Il ruolo dell’HLA-B5 è stato estensivamente studiato negli annni precedenti. In studi più recenti è stata documentata la presenza dell’allele HLA-B5101nel 72% dei pazienti con SB ed è stato osservato che predispone, specialmente negli uomini, a presentare una forma più severa di malattia, come uveiti ed eritema nodoso. Studiosi giapponesihanno evidenziato che l’analisi polimorfica del Tuk-a microsatellite localizzato tra i geni HLA e quelli del TNF ha evidenziato che il gene della SB è localizzato presso il gene HLA-b, ma non è il gene HLA –B51stesso. Si ritiene che altri importanti geni correlati alla SB esistano nella regione tra TNF e HLA-B o HLA-C, compresi i geni MIC, PERB e NOB. Utilizando le considerazioni sovra-esposte, è stato preso in considerazione un possibile modello che spieghi l’eziopatogenesi del SB: un fattore esogeno (virale o batterico) è presentato dai macrofagi ed è riconosciuto dai T-linfociti CD4+ nel contesto degli antigeni MIC di II classe. Cellule Th – 1 attivate producono citokine ( IL-2, IFN-y, TNF-b) ed inducono una proliferazione B-cellulare. L’IFN-y attiva i macrofagi a rilasciare TNF-a, e IL-8 che possono indurre l’espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali. L’IL-8 induce anche la chemiotassi ed attiva i neutrofili: entrambi gli eventi sono responsabili del passaggio sia dei polimorfonucleati che di T-linfociti attivati attraverso l'’ndotelio, verso le sedi di flogosi. I fattori genetici possono contribuire alla costituzione ed al’’evoluzione della malattia.
PATOLOGIA
L’aspetto istologico più importante è una vasculite WIDESPREAD che è responsabile dell’insufficienza d’organo. Dll’esame autoptico del tessuto cerebrale la demielinizzazione è il quadro più frequente, seguita dall’encefalomalacia in sedi multiple associata ad infiltrazione cellulare perivascolare. Questi aspetti sono localizzadi nel peduncolo cerebrale, nel midollo spinale, nel cervello e nel cervelletto. Altre lesioni cerebrali comprendono la meningoencefalite, l’atrofia cerebrale e la trombosi vascolare Nella retina , la vasculite di arterie e vene e l’infarto retinico sono i quadri clinici più frequenti. Nel polmone, infezioni, edema , pleutìrite, sono gli aspetti più frequentemente riscontrati.In caso di emoftoe, sono stati evidenziati aneurismi polmonari multipli che comunicano con i bronchi e trombosi venose. Nei casi con cinvolgimento cardiaco , la pericardite con versamento pericardico, , l’endocardite e la miocardite sono i quadri più frequentemente rilevati. Sporadicamente, si sono osservate arteriti coronariche , aneurismi delle coronarie e fibrosi miocardica. Le lesioni del tratto alimentare comprendono ulcere sulla mucosa orale, con caratteristica infiltrazione di cellule polimorfiche e mononucleate. Meno frequentemente, sono state evidenziate ulcere esofagee. Ulcere dell’ileo e del colon possono complicarsi con perforazione intestinale e peritonite. In qualche paziente sono state evidenziate distruzione della superficie epiteliale, infiltrazione di linfoplasmacellule e polimorfonucleati, perdita delle cellule secretrici e formazione di cripte. Raramente sono state segnalate epatiti, pancreatiti e colecistiti. Sono state anche segnalate sporadicamente glomerulonefriti focali necrotizzanti e proliferative con depositi di immunocomplessi. Nelle sezioni istologiche sono state identificate vasculiti classiche ed eritema nodoso applicando i seguenti criteri:
1. necrosi fibrinoide della parete vasale;
2. cellule infiammatorie che invadono la parete vasale e la penetrano;
3. necrosi o iperplasia delle cellule endoteliali

Le caratteristiche istologiche dell’eritema nodoso sono la flogosi dei setti con la presenza di linfociti e rari istiociti: Nel pannicolo lobulare sono stati evidenziati linfociti, istiociti e, occasionalmente , anche eosinofili. In un quarto dei casi può errese rilevata la formazione di granulomi (cellule giganti, cellule epitelioidi e linfociti). Raramente può manifestarsi una panniculite acuta necrotizzante. Altri aspetti caratteristici sono rappresentati da linfociti perivascolari, flogosi del derma, vasculite linfocitaria, fibrosi moderata, flebite e aggregati/noduli linfoidi. Sensa una precisa informazione clinica e impossibile differenziare le lesioni dell’eritema nodoso nei pazienti con SB rispetto a quelle associate ad altre vasculiti sistemiche. Gli aspetti istopatologici delle lesioni cutanee della SB sono caratterizzate dalla vasculite neutrofilica chemiotattica che consiste in agglomerati/conglomerati intravascolari di neutrofili, cellule endoteliate edematose, necrosi fibrinoide ed un misto di infiltrati cellulari perivascolari. Questi aspetti sono di grande valore diagnostico. Studi immunoistologici del pathergy test hanno evidenziato infiltrazioni simili a quella osservate nelle reazioni da ipersensibilità ritardata. La maggior parte delle cellulòe sono CD4+, e quasi tutte esprimono CD45Ro e la metà di esse esprimono fortemente HLA-DR. Le cellule endoteliali esprimono molecole di adesione intercellulari-1, ma non molecole di adesione vascolare-1. Questo aspetto suggerisce che alla base della reazione flogistica vi sia un danno epidermico diretto, piuttosto che una reazione dipendente dall’antigene.
ASPETTI CLINICI DELLA SINDROME DI BEHCET

AFTOSI
Ulcere orali .Le ulcere o afte orali si manifestano frequentemente come primo sintomo della SB (dal 64% al 71 %) e costituiscono la pietra miliare per la diagnosi. Nella maggior parte degli studi effettuati, questo sintomo è presente in quasi tutti i pazienti durante il corso della malattia. Le ulcere orali si manifestano nella membrana mucosa delle labbra, delle gengive, della mucosa del vestibolo orale e sulla lingua; sono molto dolorose e durano per un periodo variabile da pochi giorni a due settimane; talora singole, talora raggruppate o disseminate e sono frequentemente ricorrenti, specialmente durante i primi anni della malattia. Iniziano come una papula rossastra che successivamente diviene una vescicola, si ulcera e mantiene un centro biancastro con bordi rossastri e cercinati; la loro superficie è ricoperta infatti da una pseudo-membrana giallastra; presentano dimensioni variabili da 2 a 10 mm e guariscono senza cicatrice.: Si possono anche evidenziare ulcere di dimensioni minori, oppure maggiori, oppure erpetiformi. In quest’ultimo caso sono generalmente di piccole dimensioni, numerose e raggruppate. Talora vi può essere un interessamento del palato, delle tonsille o del faringe. Ulcere orali si possono anche evidenziare in altre patologie come la sindrome di Reiter , il pemfigo volgare, la colite ulcerosa e le infezioni virali, per menzionare le più frequenti.
Ulcere genitali . Esse sono localizzate sullo scroto, sul pene e sull’area perianale nell’uomo, mentre nella donno sono sulla vulva e sulla vagina. Le ulcere genitali sono simili a quelle orali, ma sono più larghe e profonde , più dolorose, specialmente nel maschio , durano più a lungo e si manifestano raramente all’inizio della malattia, mentre durante il corso della SB si manifestano nel 78 % dei pazienti. Sono inoltre meno ricorrenti delle ulcere orali e guariscono lasciando una cicatrice oppure discromie cutanee e/o mucose. Nelle donne possono essere correlate alle fasi del ciclo mestruale (ovulazione, mestruo). E possono essere, associatamente alle ulcere orali, l’unica manifestazione di malattia nelle giovani donne, che esprimeranno però in seguito un quadro più completo di SB.
MANIFESTAZIONI CUTANEE
Le manifestazioni cutanee più frequenti della SB sono la pseudofollicolite (più frequente nell’uomo) e l’eritema nodoso (più frequente nella donna). . Entrambe le lesioni, se non trattate , durano poche settimane e si possono presentare più volte nel corso della malattia. Sono localizzate prevalentemente alle estremità inferiori . L’eritema nodoso, molto dolente, si presenta nel 50 % delle pazienti, mentre la pseudofollicolite o le manifestazioni acneiformi, spesso poco dolorose, sono più frequenti sul viso, sul collo , sul dorso e sull’area mammaria dei pazienti. Possono anche verificarsi, indipendentemente dal sesso, altre lesioni cutanee, come eruzioni maculari , papulari e dermatografismo. Raramente, sono state segnalate porpora, bolle e vasculite necrotizzante digitale .
Pathergy test (PT).
Questo test rappresenta un test di iperreattività aspecifica indotta da una iniezione intradermica eseguita con ago sterile del 20 : si attuano 2 iniezioni con ago spuntato , sottocutanee , su un braccio ed altre 2 iniezioni sottocutanee con ago affilato sull’altro braccio . Dopo 48 ore il risultato è positivo se si forma almeno una papula eritematosa, sterile, del diametro di 2 mm. Istologicamente si osservano cellule mononucleate e cheratinociti intorno ai vasi, che si estendono al derma profondo. Il PT, per la sua alta sensitività e positività, è considerato uno dei criteri internazionali di diagnosi del Behçet. Tuttavia, la positività del PT dipende da parecchi fattori, come la attività di malattia, studi su popolazioni diverse, dimensioni dell’ago, ecc.
Il PT, può però essere positivo in altre patologie come la spondiloartropatia e la leucemia mieloide cronica trattata con interferone-alfa (IFN-a) e pertanto non può essere considerato un criterio assolutamente specifico di diagnosi della MB.
MANIFESTAZIONI OCULARI
Si sono potute evidenziare grandi varietà di lesioni oculari , comprese iridocicliti anteriori, cataratta, glaucoma, coinvolgimento del segmento oculare posteriore con vasculite, vitreite, retinite, panuveite, edema retinico, degenerazione maculare citoide, occlusione venosa o arteriosa, edema discoide e/o distacco retinico.
L’uveite, la forma più frequentemente rilevata e complicata, viene classificata a seconda della localizzazione anatomica della flogosi:
ANTERIORE: irite o del corpo ciliare;
POSTERIORE: della coroide e retina;
INTERMEDIA : della retina periferica e della parte piana del corpo ciliare;
PANUVEITE : flogosi generalizzata dell’intera uvea.
Il coinvolgimento oculare si verifica dal 43% al 72% dei pazienti e la riduzione significativa o perdita della vista è presente nel 25% di questi pazienti. Nel maschio l’alterazione visiva è più frequente e grave e nell’80% dei pazienti maschi si può evidenziare una malattia oculare bilaterale. Il coinvolgimento oculare è raro come prima manifestazione di malattia (presente nel 10 – 13 % dei casi segnalati) ed è più frequente, come primo segno di MB, meno grave, nella femmina rispetto al maschio. Nel corso della malattia, però, il 75% dei pazienti presenta comunque coinvolgimento oculare, che, come già riferito, ha aspetti molto più gravi nell’uomo rispetto alla donna. L’uveite anteriore, la più frequente, è tipicamente ricorrente e può risolversi spontaneamente. L’irite con ipoopion è stata la prima patologia oculare correlata alla MB descritta ed è anch’essa un segno clinico relativamente transitorio, poichè può risolversi spontaneamente in pochi giorni. Tra la comparsa di patologia oculare e cecità, nei soggetti non trattati, intercorrono solitamente circa 5 anni.. I vasi retinici si dilatano e diventano permeabili alla colorazione durante angiografia con fluoresceina e questo è un importante aspetto diagnostico negativo sulla evoluzione della malattia oculare in atto . Nella fase infiammatoria acuta oculare della MB, si osserva una vasculite neutrofila, perivascolare e diffusa , dell’iride , del corpo ciliare e dei vasi coroidali. Anche i vasi retinici sono infiltrati da polimorfonucleati. Durante la remissione della MB e della malattia oculare ad essa correlata, si osserva una infiltrazione perivascolare di linfociti e plasmacellule nell’iride; nella retina si evidenzia infiltrazione sia di plasmacellule che di linfociti, mentre nella fase finale (cecità ) si evidenziano fibrosi ed occlusione vasale.
ARTRITE/ARTRALGIA
L’artrite e l’artralgia sono considerate manifestazioni della MB nella maggior parte degli studi. L’artrite periferica può essere monoarticolare, oligoarticolare o poliarticolare. Colpisce prevalentemente le articolazioni delle estremità inferiori, ricorre saltuariamente e raramente è cronica. E’ presente dal 40% al 60 5 delle pèopolazioni studiate, non è deformante, né erosiva.Il coinvolgimento articolare può essere simmetrico (80% - 90% dei casi segnalati) Se vi è un coinvolgimento monoarticolare, la localizzazione più frequente è il ginocchio (50 %), indi il polso ( 23%9, l’anca (11%) ed il gomito ( 5%). In rari casi è stata osservata una perdita di tessuto cartilagineo e formazione di panno sinovile con erosione dei capi articolari. Istologicamente si evidenzia una reazione flogistica superficiale sulla memrana sinoviale. I leucociti polimorfonucleati predominano, sebbene talora siano stati descritti follicoli linfoidi e plasmacellule.. La microscopia ellettronica non aggiunge alcunchè a quanto segnalato dalla ottica, mentre l’immunofluorescenza evidenzia depositi di IgG.. L’esame del liquido sinoviale ha evidenziato un fluido denso, con viscosità e mucina che variavano da due a quattro (massimo valore) positività.. Anche il numero dei leucociti era estremamente variabile, ma sempre flogistico, oscillante tra 300me 36,200 cells/mm3, con prevalenza dei polimorfonucleati. La concentrazione di glucosio era sovrapponibile o ridotta rispetto a quella sierica. L’osteonecrosi è una complicazione rara della MB; recentemente sono state riportate lesioni osteolitiche multiple , ma reversibili ed è stato descritto un caso di entesite.
Sacroileite. Il 10 % dei pazienti con MB presentano una spondilite anchilosante ed il 34 % hanno una sacroileite e questo può far includere la MB nel gruppo delle artriti sieronegative. I dati sono tuttavia discordanti . in alcuni casi a bassa incidenza (5%9 la sacroileite correlerebbe direttamente con la positività del HLA-B27, in altri casi invece l’incidenza della sacroileite è indipendente dalla positività di tale alloantigene.
Altre. La miosite è una manifestazione rara della MB, sebbene come reperto autoptico si possano evidenziare con alta frequenza necrosi muscolare diffusa e flogosi. La sindrome di Siogre può essere correlata alla MB, sebbene possa essere considerata a tutt’oggi una associazione sporadica.
VASCULITE.
Possono essere coinvolti sia i vasi sanguigni di larghe dimensioni, sia i capillari, sebbene all’atto d’esordio della MB una vasculite sia un evento infrequente con incidenza, prevalentemente come tromboflebite, intorno al 10 % dei pazienti. Durante il corso della malattia la frequenza varia dall’ 8% al 38 % a seconda degli studi riportati.
Sono state riportati , più frequentemente, quattro tipi di lesioni vascolari:
• occlusione arteriosa
• aneurismi arteriosi complicantisi con emorragie da rottura
• occlusione venosa
• varici.

E’ stata anche descritta la possibilità di vasculiti interessanti contemporaneamente vasi diversi di calibro e tipo.
Più raramente sono pure stati riportati:
• trombosi venosa profonda,
• aneurismi venosi
• sindrome occlusiva arteriosa cronica plurifocale,
• tromboflebiti superficiali (24.1 % dei casi - da uno studio indiano del 1995),
• trombosi atero-venose profonde (nel 10 % circa dei casi – sempre riportato nello studio Indiano summenzionato),
• sindrome di Budd-Chiari (sporadicamente segnalata).

Le manifestazioni vascolari venose sono più frequenti di quelle arteriose. (rapporto 7 : 1) e sono state documentate in quasi tutti i distretti vascolari.. La prognosi degli aneurismi è più severa di quella delle trombosi , con decesso per rottura degli stessi stimabile intorno al 60 %. La capillaroscopia ungueale ha evidenziato petecchie nella metà dei pazienti e comunque la maggior parte dei pazienti evidenziano anomalie capillari di vario tipo e genere.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
L’interessamento del sistema nervoso centrale viene etichettato, nella sub-classificazione della MB, come Neuro-Behçet (NB)., con una prevalenza oscillante tra 3 % e 10 % delle casistiche riportate, con aspetti rilevabili alla TAC cerebrale estremamente variabili a seconda del quadro clinico-lesionale sviluppatosi. Sono più frequenti alterazioni motorie che sensitive e la prognosi, grave in passato, attualmente può essere considerata migliore, con risoluzione anche complete di malattia, sia spontanee (come nel caso delle meningo-encefaliti asettiche – rare -) o post-terapeutiche come in caso di sintomi piramidali da vasculiti di piccoli vasi, cefalea, confusione mentale, crisi comiziali. I segni clinici di NB più frequenti sono piramidali , o da coinvolgimento del peduncolo cerebrale , con astenia ed aspetti comiziali. Sono stati riportati casi sporadici di alterazioni dello stato di vigilanza, distimie, disturbi sfinterici, sindrome pseudo-bulbare ed alterazioni delle sensibilità profonda . Il coinvolgimento del SNC è raro come esordio di malattia e solitamente si presenta durante l’evoluzione della MB, interessando più frequentemente gli uomini rispetto alle donne. Le lesioni piramidali possono determinare paralisi spastica, seno di Babinski, cloni e disturbi del linguaggio. Le lesioni del peduncolo cerebrale determinano difficoltà dell’equilibrio, riso e pianto spastico. I quadri clinici più comuni sono l’atassia cerebellare e la sindrome pseudo-bulbare. Questi sintomi possono durare parecchi anni anche dopo che la MB è in remissione farmacologica. Purtroppo le manifestazioni del SNC durante la MB sono ricorrenti nel 40 % dei casi, mentre nel 16 – 30 % si possono osservare alterazioni ad aggravamento progressivo nel tempo. La gravità e la progressione del quadro clinico sono inversamente proporzionali ad una diagnosi precoce e ad un’ altrettanto precoce terapia aggressiva farmaci immunosoppressori. Sono state documentate trombosi venose intracraniche con ipertensione endocranica ed emorragie subaracnoidee o trombosi a carico della regione cerebellare, complicate clinicamente, oltre che dagli aspetti focali neurologici correlati alla regione interessata, da disturbi psichici come confusione mentale, allucinazioni , agitazione psicomotoria. Nella diagnostica per immagini ci si può avvalere della Tomografia Assiale Computerizzata (TAC), della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), della tomografia computerizzata a singola emissione fotonica (SPECT) e della angiografia cerebrale. L’analisi del liquido spinale evidenzia una elevata concentrazione proteica, con bande oligoclonali di IgG ed elevato IgG-index. Vi è solitamente pleiocitosi con predominanza linfocitica e sporadicamente può evidenziarsi l’ incremento di IL-6, di alpha-2-microglobulina e della frazione beta-1-A del C3. Durante la fase attiva della malattia, è stato regolarmente segnalato un incremento del rapporto dei linfociti CD11/CD18, rispetto ai controlli sani.
MANIFESTAZIONI CLINICHE RARE
Coinvolgimento polmonare.
L’interessamento polmonare più frequente è secondario alla vasculite dei vasi polmonari , prevalentemente a carico delle arterie di vario calibro, e si manifesta come un’ombra pseudo-tubercolare. Essa si può complicare con ipertensione polmonare, cuore polmonare , linfoadenopatia ilare o mediastinica e versamento pleurico. La tromboembolia polmonare è rara anche nei pazienti con tromboflebiti periferiche ricorrenti. Sono stati sporadicamente segnalati aneurismi polmonari multipli, larghi aneurismi singoli, e troboangiite polmonare che possono complicarsi con rotture aneurismatiche, emottisi massiva e necessitano di intervento chirurgico toracico d’emergenza. In quest’ultima evenienza la mortalità è elevatissima. Clinicamente il paziente presenta tosse, emoftoe modesta, toracoalgie e dispnea e la frequenza dell’interessamento polmonare nel corso della MB è stimabile intorno al 18 % dei casi . Rarissima è la patologia polmonare al momento dell’esordio della MB. Studi istopatologici (prevalentemente effettuati su autopsie) evidenziano vasculite polmonare con successiva trombosi dei vasi, distruzione della lamina elastica della parete vasale e formazione di aneurismi e fistole arterio-bronchiali. Anche in questo caso possono essere di ausilio strumentale diagnostico la TAC, la RMN e l’angiografia polmonare.
Coinvolgimento cardiaco
Le lesioni cardiache comprendono endocarditi granulomatose, aritmie ventricolari ricorrenti, miocarditi, rigurgiti valvolari, arteriti coronariche e pericarditi. Sono stete più raramente riportate anche le fibrosi endomiocardiche. Nella MB le manifestazioni cliniche cardiache interessano il 5% – 10 % dei pazienti sebbene i dati autoptici rilevati nei giapponesi evidenzino una incidenza del 17 % di interessamento miocardico. Recentemente un necrosi miocardica acuta ha rappresentato l’esordio di malattia, come sono frequenti le cardiopatie ischemiche croniche silenti nel diovane adulto.
Manifestazioni gastrointestinali.
Si possonu rarante evidenziare ulcere singole o multiple dell’esofago , dello stomaco e dell’intestino, che si possono complicare con diarrea, emorragie e perforazione. Le manifestazioni gastrointestinali variano comunque di frequenza tra le varie zone geografichecon una minore frequenza in Turchia e una frequenza più elevata in Giappone, dove possono essere presenti fino al 50% - 60 % dei casi. Sono stati decritti alcuni pazienti con diarrea, sebbene la mucosa rettale di questi ultimi sia anatomopatologicamente sovrapponibile a uqlla dei controlli sani. Sono stati sporadicamente descritti casi di rettocolite ulcerosa in pazienti con MB, come sporadicamente è stata osservata una pancreatite nel corso della malattia, ma mai d’esordio. Riguardo l’incidenza dell’infezione gastrointestinale da Helicobacter Pylori non vi sono differenze statisticamente significative tra la due popolazione dei soggetti normali e quella dei pazienti con MB.
Manifestazioni genito-urinarie. Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive. Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale. Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive. Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale. Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive. Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale.
Linfoadenopatie. Può essere un sintomo d’esordio della MB la presenza di tumefazioni linfonodali solitamente generalizzate, associate a malessere, astenia, febbre e clinicamente simili a quanto osservato in corso di malattie linfoproliferative. La febbre senza adenomegalia è invece rarissima all’esordio della MB e, quando presente, necessita una accurata valutazione etio-patogenetica
LA MALATTIA DI BEHCET NELL’INFANZIA (MB-i).
Sono stati descritti casi di neonati con MB la cui madre aveva presentato ulcere orali e genitali durante la gravidanza, ma un solo caso è descritto di complicanze sistemiche gravi di MB neonatale. L’incidenza è bassa, intorno al 1% - 1,5% di tutti i casi di MB descritti e presenta differenze rispetto alla malattia dell’adulto. Infatti, le aftosi orali sono meno frequenti (nel 50% -55% dei casi) , mentre le manifestazioni oculari, in particolare l’uveite , sono più frequenti anche come manifestazione d’esordio di malattia (intorno al 31 % dei bambini affetti dal Behçet). Anche durante il corso della MB-i le ulcere orali sono meno ricorrenti dispetto alla malattia dell’adulto, non sono state riportate flebiti, mentre sono ricorrenti ed ad alta frequenza le artriti e le uveiti, con possibile evoluzione in cecità se non vi è un tempestivo intervento terapeutico locale e sistemico.E’ stato sporadicamente descritto un Neuro Behçet infantile.
LA MALATTIA DI BEHCET IN GRAVIDANZA.
1/3 delle donne affette da MB possono presentare un’esacerbazione della malattia in gravidanza, mentre in ¼ dei casi il quadro clinico migliora . Dopo il parto il 43 % circa delle pazienti ha una MB stabilizzata, il 30 % circa migliora, mentre il 19% sviluppa un peggioramento della malattia. Generalmente, tuttavia, l’evoluzione della gravidanza ed il parto sono molto buone, senza segni di particolare sofferenza fetale. La frequenza delle anomalie fetali, dei decessi perinatali o degli aborti spontanei è sovrapponibile a quella della popolazione normale. Vi è una sola segnalazione di malattia di Budd-Chiari durante il puerperio.
TEST DI LABORATORIO.

La velocità di Eritrosedimentazione (VES), la preoteina C reattiva (PCR) e gli altri reattanti della fase acuta , compreso un incremento della alfa-2-globuline ed una leucocitosi di grado medio, possono essere elevati durante la fase acuta della MB. A seguito di una iperfunzione dei linfociti B su può osservare un incremento delle immunoglobuline (IgG e IgM ) e si può dimostrare la presenza di immunocomplessi circolanti (CIC) il cui deposito, a livello tissutale , indipendente dai livelli di fibronectina, è responsabile delle lesioni cutanee e mucose presenti nella MB. Nei pazienti con MB, il livello medio dei CIC, tuttavia, non è significativamente diverso da quello dei controlli. Il livello medio di VES, PCR, C3 e C4 sono significativamente maggiori durante la fase attiva della MB, rispetto a quella inattiva. Abbiamo già discusso riguardo la presenza e i livelli sierici e sinoviali di ANCA, antifosfolipidi, interleukina, molecole di adesione e del valore delle tecniche di immagine utilizzabili nella diagnosi della MB e nel suo follow-up. I livelli plasmatici delle lipoproteine possono essere elevati nella MB e questo li predispone a sviluppare complicanze trombotiche con la necessità di terapia fibrinolitica. I pazienti con la malattia in fase attiva presentano alti livelli dell’espressione di Bcl-2 che può giocare un ruolo cruciale nel permettere una alterazione della apoptosi cellulare. Successivamente le cellule che sfuggono alla apoptosi producono auto-anticorpi e citokine.
PROGNOSI.
La MB solitamente alterna fasi di remissione con fasi di riacutizzazione e la prognosi è buona, a meno che non siano colpiti organi vitali. Tuttavia, quando è presente un Neuro-Behçet con ricorrenti esacerbazioni di malattia, può esitare qualche deficit della funzioni superiori, mentre l’interessamento oculare può evolvere in cecità. Nei pazienti con NB la mortalità può raggiungere il 20% -25% a seconda delle più recenti casistiche. Le complicanze vascolari maggiori, come trombosi e/o aneurismi delle arterie polmonari hanno prognosi spesso infausta con decesso stimabile intorno al 50% dopo 9.5 +/- 1.1 mesi dopo il primo episodio emoftoico . La prognosi è nettamente peggiore nel sesso maschile rispetto a quello femminile.
TRATTAMENTO MEDICO
Generale.
La terapia conservativa è sintomatica e dipende dall’organo o dal sistema colpiti. La febbre va trattata con antipiretici o farmaci anti-infiammatori non steroidei (AINS).
Terapia locale
Le ulcere genitali od orali vanno trattate con creme a base di steroidi potenti e concentrati ( pasta orale di triamcinolone o cerotti o crema contenente steroidi od antibiotici) L’azilastina-idrocloride (ASTELIN) , un derivato del ftalazinone che agisce come un recettore anti-H1ed ha proprietà anche allergeniche, si trova anche in spray ed è in grado di favorire una più rapida guarigione delle ulcere. Raramente sono necessarie iniezioni intralesionali di steroidi, che quando effettuate, sortiscono effetti eccezionali. Il mantenimento, sull’ulcera, per oltre 2 minuti, di una soluzione topica con tetraciclina, ottenuta dissolvendo il contenuto di capsule da 250 mg in 5 ml di acqua, è empiricamente efficace. Colliri midriatici ed iniezioni locali di corticosteroidi possono rendersi necessari nella fase acuta dell’uveite, per prevenire la formazione di sinechie.
Terapia sistemica.
Ulcere orali e genitali. In questi casi dovrebbe essere prescritta terapia con COLCHICINA 1.5 mg/die e, nelle forme più gravi, con AZATIOPRINA (AZT) 2.5 mg/kg/die .Per il trattamento delle ulcere orali è stata impiegata con successo la CLOROBENZILAMINA-DIIDRO-OXOQUICOLINE-ACIDO-PROPANOICO al dosaggio di 3000 mg7die. Per le ulcere genitali più gravi si può utilizzare il TALIDOMIDE a dosi variabili tra 100 e 400 mg/die oppure il DAPSONE a 100 mg/die.

Cute. Le manifestazioni cutanee , specialmente l’eritema nodoso, rispondono in modo soddisfacente alla COLCHICINA 1 – 1.5 mg/die al DAPSONE 100 mg/die ed ai corticosteroidi . PREDNISOLONE 20mg/die.
Artriti. Il coinvolgimento articolare va trattato con AINS e prednisolone a dosi superiori a 15 mg/die. Nelle monoartriti persistenti vanno effettuate infiltrazioni corticosteroidee loco-regionali con triamcinolone acetonide o metil-prednisolone. Tra i pazienti trattati con AINS, può essere efficace la terapia associativa con l’impiego di SULFASALAZINA a dosi comprese tra 2 e 3 g 7die . Nelle artriti gravi e persistenti può essere utilizzato, con beneficio, l’INTERFERONE-ALFA-2b (IFN-a2b a dosi di 5.000.000.U 3 volte/settimana per 6 settimane. In un recente studio clinico randomizzato, si è dimostrato che la terapia profilattica con BENZATIN-PENICILLINA 1.200.000 U ogni 3 settimane associata a 1.5 mg/die di COLCHICINA permette una significativa riduzione dell’intensità delle ricadute e prolunga la durata tra gli intervalli liberi da malattia, rispetto all’utilizzo della sola COLCHICINA. Metodiche terapeutiche per i casi più gravi comprendono le somministrazione di 150 mg di LEVAMISOLO 2 volte al dì ed AZT 2.5 mg/kg/die.
Coinvolgimento oculare . Nella maggior parte dei casi vengono somministrati midriatici topici associatamente ad infiltrazioni sottocongiuntivali di CORTICOSTEROIDI e terapia sistemica con PREDNISOLONE a dosaggio variabile tra 40 e 60 mg/die . Per l’uveite, qualche autore raccomanda l’utilizzo sinergico di dosi minori di PREDNISOLONE associate a 1.5 – 3 g/die di SULFASALAZINA. Tuttavia, se l’uveite persiste, c’è l’indicazione alla associazione di PREDNISOLONE a AZT 2.5 mg /kg/die o CICLOSPORINA a (CyA) a dosi variabili tra 5 e 10 mg/Kg/die. L’AZT esercita un ruolo immunosoppressivo ed antiinfiammatorio ed in dosi superiori al placebo nel controllare le forme oculari più gravi, le ulcerazioni e l’artrite.. Uno studio clinico controllato a lungo termine (8 anni) ha mostrato che i pazienti trattati precocemente con AZT hanno prognosi più favorevole rispetto a quelli trattati con placebo. Tuttavia, la epatotossicità, la leucopenia e la sterilità limitano l’utilizzo del farmaco. La Cya ha azione immunosoppressiva ed antiinfiammatoria inibendo la funzione dei linfociti CD4+ (specialmente le cellule Th1) e quindi riduce la produzione di IL-2. La CyA ha una azione rapida ed efficace anche nelle lesioni oculari più gravi della MB. La CyA migliora l’indice di attività della malattia oculare grave (uveite persistente e vasculite retinica ) nel 74 – 78 % dei pazienti.. L’efficacia clinica della CyA è sovrapponibile a quella dei farmaci citotossici ed è migliore della colchicina nel controllare gli attacchi oculari acuti.. Nella terapia dell’uveite attiva, la CyA 5 mg/Kg/die è inizialmente molto più efficace della terapia in bolo, mensile, di ciclofosfamide (CTX) : 750 mg/m2. Tuttavia, a lungo termine, (24- 28 mesi ) non ci sono differenze sul controllo di malattia tra CyA e CTX. Un altro agente immunosoppressivo, il TACROLIMO (FK-506) riduce l’attività dei linfociti T ed è in grado di risolvere rapidamente sia l’uveite che gli altri sintomi sistemici della MB. La dose raccomandata del TACROLIMO è tra 0.05 e 0.15 mg/die. Nelle uveiti più severe, non responsive ad una monoterapia medica, la combinazione di CyA 5 – 10 mg/Kg/die e AZT 2.5 mg/Kg/die determina sinergismo potenziante con ottimi risultati terapeutici. Tuttavia dosaggi di CyA > 5 mg/Kg/die correla con gli effetti collaterali del farmaco: ipertensione, insufficienza renale, irsutismo ed altre complicanze minori e meno frequenti. Inoltre la sospensione rapida della CyA per qualsivoglia motivo, determina sempre una rapida ripresa della malattia di fondo. Anche il METHOTREXATE (MTX) può essere somministrato in corso di MB con ottimi risultati terapeutici ed ad una dose compresa tra 7.5 e 15 mg/settimana., ovviamente seguita a 24 ore di distanza , da trattamento con basse dosi di acido folico, comprese tra 5 e 15 mg in monosomministrazione, per ridurre significativamente sia le complicanze che gli effetti collaterali, senza ridurre l’efficacia clinica del MTX. Vasculiti . Il trattamento delle tromboflebili profonde con eparina e/o anticoagulanti orali può essere rischioso nei pazienti affetti da MB, che frequentemente presentano anche aneurismi. In questi pazienti si deve sempre, comunque, associare una terapia immunosoppressiva. Il coinvolgimento arterioso deve essere trattato con CTX sia oralmente in dosi di 2 – 2.5 mg/Kg/die che in boli endovenosi mensili di 750 mg/m2. Generalmente la terapia in boli mensili di CTX , associata asteroidi, è il trattamento di scelta nelle vasculiti cutanee gravi e diffuse , negli aneurismi e nella trombosi venosa di vene di grande calibro.

Neuro-Behçet (NB) Il NB va terapizzato con boli di METILPREDNISOLONE per 3 giorni e CTX a dosi di 2.5 mg/Kg/die , specialmente se coesiste una vasculite. Sono stati utilizzati con successo, associati a boli di steroidi, inizialmente , indi a steroidi a basse dosi, anche CHLORAMBUCIL O.1 mg/Kg/die e CyA 5 mg/Kg/die , nonostante quest’ultimo farmaco sia in grado di superare la barriera emato-encefalica solo nel 10% del dosaggio totale. Coinvolgimento gastrointestinale. Nelle lesioni colitiche gravi, compresi gli aneurismi e le ulcere che pongono il paziente a rischio di perforazione, si ottengono buoni risultati con la somministrazione di TALIDOMIDE 300 mg/die. Le complicanze vasculitiche vanno invece trattate con l’associazione di 30 – 40 mg/die di PREDNISOLONE e 1 – 3 g/die di SULFASALAZINA, oppure può essere indicato l’intervento chirurgico (vedi oltre). Complicanze polmonari. Nel caso di complicanze polmonari severe è indicata la terapia con CORTICOSTEROIDI associata ad AZT o CyA , alle stesse dosi indicate per le più gravi manifestazioni oculari.. I risultati terapeutici sono più che soddisfacenti.
TRATTAMENTO CHIRURGICO Gli aneurismi devono essere rimossi chirurgicamente, sebbene dopo la resezione, siano frequenti le recidive. L’intervento chirurgico deve essere effettuato in caso di aneurismi, rottura, perforazione intestinale, peritonite, ischemia mesenterica, infarti o grandi ulcere gastro-intestinali. L’intervento chirurgico è tassativo nelle problematiche cardiotoraciche come aneurismi singoli polmonari di grandi dimensioni rigurgiti valvolari mitralici o aortici, infarti o ischemia miocardica ed aneurismi endotoracici oppure aneurismi ventricolari cardiaci a parete sottile. Sono stati riportati pochi casi di fibrosi endomiocardica in corso di MB; se questa è complicata da insufficienza cardiaca , è necessario l’intervento cardiochirurgico , efficace se effettuato d’urgenza. Anche le complicanze vascolari del SISTEMA NERVOSO CENTRALE possono richiede, in associazione alla terapia medica conservativa, anche intervento neurochirurgico. Lo stesso approccio (medico-chirurgico) è indicato in caso di grave coinvolgimento oculare complicato (glaucoma o cataratta) ed anche articolare (monoartrite cronica che può richiedere sinoviectomia ed artroplastica).