C.J. Webb, RJ Moots, AC Swift

 

Astratto

 

Obiettivo: analizzare la sindrome di Behçet e descrivere i coninvolgimenti di testa, collo e apparato respiratorio superiore.

Metodo: è stata utilizzata un'analisi della letteratura, seguita da una ricerca medico di pubblicazioni in un arco temporale di 30 anni, più l'utilizzo della conoscenza esperta di uno degli autori (RJM) con un particolare interesse per la sindrome di Behçet.

Risultati: abbiamo ottenuto 27 articoli correlati a NBO (naso-bocca-orecchio). I conivolgimenti otorinolaringoiatrici includono sintomi e segnali a livello di bocca, naso, laringe e orecchio.

Conclusioni: normalmente si considera la sindrome di Behçet una malattia che affligge il cavo orale, occhi e genitali. Questo articolo mostra che la maggior parte dei pazienti soffre anche di altri sintomi NBO, in particolare la perdita dell'udito. Quindi la sindrome di Behçet si può presentare con altre caratteristiche rispetto alla classica triade di sintomi.

La crescita di consapevolezza delle manifestazioni cliniche nella regione testa-collo permetterà una diagnosi precoce e il trattamento di sintomi potenzialmente pericolosi.

 

Parole chiave: sindrome di Behçet; patologie otorinolaringoiatriche; otorinolaringoiatria.

 

 

 

Introduzione

 

Nel 1937, un dermatologo turco, prof. Hulusi Behçet, definì un complesso di 3 sintomi, ulcerazioni da afte ricorrenti, ulcere genitali e uveite. La triade è riferita alla malattia di Behçet, anche se alcuni autori preferiscono deinirla “sindrome di Behçet”.

Ad ogni modo, sei anni prima della descrizione della sindrome, Adamantide, un medico greco, aveva pubblicato un estratto sulla malattia in una rivista francese. La sindrome divenne nota come “sindrome di Adamantide-Behçet”, anche se questo nome è poco usato attualmente.

È interessante come, 2500 anni prima di entrambe le descrizioni, si dice che Ippocrate abbia scritto riguardo un paziente con ulcerazioni da afte, deflusso di liquidi nell'area genitale, oftalmite cronica con secrezioni, ed estese lesioni erpetiche.

Anche se la sindrome di Behçet è più nota per la classica triade si sintomi che coinvolgono cavo orale, occhi e genitali, è una malattia autoimmune multisistemica, con moltre altre manifestazioni cliniche, che interessano la testa, il collo e l'apparato respiratorio superiore. I pazienti Behçet potrebbero in primis rivolgersi ad un otorinolaringoiatra. Tuttavia, a causa della rarità della malattia, la vera diagnosi può non essere presa in considerazione.

Questo articolo analizza le varie manifestazione della sindrome di Behçet e indirizza verso gli aspetti clinici di interesse otorinolaringoiatrico. Sono anche analizzati epidemiologia, eziologia e patogenesi.

 

Metodo

 

E' stata fatta un'analisi della letteratura riferita specialmente all'otorinolaringoiatria.

È stata fatta una ricerca medica usando le seguenti chiavi (sia singolarmente che in combinazione):

Sindrome di Behçet, Malattia di Behçet, orecchio, naso, gola, eziologia, investigazioni e trattamento.

Sono stati trovati 223 articoli corrispondenti a questi criteri.

 

Alcuni argomenti sono stati affrontati da più ricerche, quindi abbiamo limitato le referenze a quelli più significativi o che riportano le ultime scoperte. Altre ricerche sono state rinvenute più volte sia che apparissero o meno nella ricerca nel database medico.

Abbiamo ristretto la ricerca a 27 articoli utili per questa analisi.

L'esperienza di uno degli autori (RJM), che ha uno speciale interesse e offre un servizio di referenza terziaria per i pazienti con la sindrome di Behçet , è stata anche utilizzata per scrivere questo articolo di analisi.

 

Epidemiologia

 

L'incidenza della sindrome di Behçet varia a seconda della locazione geografica. La prevalenza maggiore è stata trovata nella regione mediterranea, medio ed estremo orientale (1 ogni 10000).

E' interessante che tutte queste aree siano parte dell'antica via della seta.

La prevalenza è minore nella popolazione di razza caucasica in Europa e in nord America (1 su 20000).

la sindrome di Behçet affligge principalmente i giovani, anche se si può sviluppare a qualsiasi età. L'età media è compresa tra i 20 e i 35 anni.

Anche il rapporto uomini/donne varia a seconda della locazione geografica, e spazia da 24:1 in Iran, ad, approssimativamente, 1:1 nell'Europa occidentale, a 1:1,75 in Korea.

 

Patogenesi

 

L'eziologia e la patogenesi della sindrome di Behçet non sono state comprese totalmente.

L'istologia delle lezioni specifiche mostra una vasculite che si differenzia da altre forme di vasculite sistemica perchè coinvolge sia arterie che vene e vasi di qualsiasi misura.

Behçet aveva supposto una causa virale. E ancora oggi questa rimane una teoria plausibile.

Il livelli di circolazione del fattore di nevrosi tumorale (TNF), interleukin 1B, interleukin 8 e mieloperossidase si innalzano nei pazienti Behçet.

I monociti del sangue periferico in questi pazienti presenta una risposta esagerata verso alcuni antigeni streptococco.

Una predisposizione genetica è possibile, data la distribuzione geografica della sindrome lungo la via della seta, nel mediterraneo e in oriente.

Il rischio di sviluppare il Behçet è anche più alto tra i fratelli di pazienti affetti e la malattia si presenta in età precoce nei figli di malati.

L'unico fattore genetico per ora identificato è la presenza dell'allele HLA-B51. Anche se è più comune nei pazienti con la sindrome di Behçet, questo allele non è presente in tutti i pazienti.

In aggiunta a HLA-B51, l'allele TNFB2 è anche più comune nei pazienti Behçet.

L'allele TNFB2 porta ad una produzione maggiore di TNF, che può indurre una maggiore risposta infiammatoria in contatto con le mucose.

È stata fatta molta ricerca su come l'antigene leucocitario B51 porti allo sviluppo della sindrome.

Recentemente si è scoperta una dipendenza al recettore della famiglia delle T-cells sulla superficie delle natural killer cells e YST cells. Questo recettore è stato chiamato “killing inhibitory receptor”.

È stato stabilito che l'antigene leucocitario B51 può regolare l'espressione del “killing inhibitory receptor” sulla superficie cellulare.

Nei pazienti con la sindrome di Behçet l'espressione KIR è in difetto.

È stato inoltre stabilito che l'espressione difettiva KIR causa un difetto della regolazone della risposta delle T-cells, che può portare ad una risposta anormale all'infiammazione delle muscose.

 

Aspetti clinici

 

la sindrome di Behçet è normalmente nota per presentare afte orali e genitali e disturbi oculari come l'uveite. Comunque ci sono molti altri aspetti clinici da descrivere.

La nostra analisi della letteratura ha scoperto 3 analisi sistematiche riportanti disfunzioni audio-vestibolari e in un caso sinusite distruttiva. Un paziente della nostra unità ha presentato una stenosi laringofaringea secondaria alla sindrome di Behçet.

 

Coinvogimento orale

 

il sintomo più frequente della sindrome di Behçet sono le afte orali ricorrenti (più di 3 episodi annui). Le ulcerazioni sono tipicamente multiple, di dimensione variabile (2-20mm) e si estendono sulla membrana orale, lingua, palato e nel cavo orofaringeo. Le ulcere sono normalmente dolorose, al contrario di quelle di altre malattie reumatiche come il Lupus eritematoso. Sono circondare da un eritema e le più grandi possono lasciare cicatrici.

Durante le recidive della sindrome le afte orali divengono più persistenti durando fino a 6 settimane.

Dato che l'afta ricorrente è frequente nello stadio iniziale della malattia la diagnosi differenziale è complessa.

Comunque 6 o più afte di varia grandezza circondate da eritema, presenti sul palato morbido o nel cavo orofaringeo, dovrebbero far affiorare il sospetto della sindrome, specialmente se associate a cicatrici.

 

Coinvolgimento della laringe e orofaringeo

 

la sindrome di Behçet che colpisce la laringe è stata riportata in un uomo di 44 anni con dispnea e disfagia, edema delle pareti laringofaringee laterali e epiglottide tumefatta che occlude la respirazione.

Il paziente è stato sottoposto a epiglottidectomia e tiroidopessi ma i sintomi sono ricorsi per i 2 anni successivi a causa della formazione di cicatrici.

Abbiamo trovato 3 descrizioni di casi che riportano di 2 pazienti con stenosi faringea.

Una stenosi della faringe alla giuntura dell'orofaringe e dell'ipofaringe è stata descritta in un uomo giamaicano di 33 anni, 6 anni dopo la diagnosi di Behçet.

Una stenosi dell'orofaringe, pareti ipofaringee laterali e coinvolgimento dell'epiglottide è stata descritta in un ragazzo di 13 anni, diagnosticato Behçet da 4 anni, che ha subito conseguentemente 3 anni di trattamento steroideo.

Gli autori hanno recentemente trattato una donna di 57 anni con cicatrici laringofaringee derivanti dal Behçet, La sopraglottide era stoneoica e l'epiglottide erosa e distorta.

La paziente ha necessitato di una tracheotomia e trattamenti medici con steroidi e infliximab.

 

Coinvolgimento otologico

 

Il coinvolgimento otologico della sindrome di Behçet può essere diviso in perdita dell'udito e dell'equilibrio. Uno studio prospettico ha descritto una perdita dell'udito senso-neurale nel 27% dei 72 pazienti, comprarato al 6% di altre 72 persone comparate della stessa età, sesso (p>0.05). La perdita dell'udito senso-neurale era variabile, con descrizioni da unilaterale a bilaterlale, da lieve a grave, dominante dalle basse alle alte frequenze.

La funzione uditiva e vestibolare è stata valutata in 20 pazienti Behçet e 20 riferimenti di controll0. Alla fine la perdita senso-neurale dell'udito è stata riportata in 2 pazienti Behçet. La disfunzione audiovestibolare in 15 pazienti, ma solo in 2 riferimenti di controllo. L'antigene leucocitario B51 era più frequente nei pazienti che nei riferimenti di controllo. La disfunzione cocleare era più comune di quella vestibolare, e queste due potevano apparire insieme o separatamente.

Un coinvolgimento vestibolare è stato trovato in 16 pazienti Behçet su 25 che riportavano disequilibrio, mentre non c'erano problemi di questo tipo nel gruppo di controllo. Comunque la vestibolopatia non è stata confermata da test oggettivi, e anche se sono stati usati gli occhiali Frenzel per rilevare il nistagmo, il risultato non è stato pubblicato nell'articolo.

C'è stata solo un'analisi di un caso di un paziente con un un'otite media cronica documentata con la sindrome di Behçet, ma il significato di ciò non è ancora chiaro.

 

Coinvolgimento sinusale e paranasale

 

Viene riportato un caso nella letteratura inglese di malattia nasale in un paziente Behçet. In un uomo di 47 anni con problemi di rinite, tramite tomografia assistita computerizzata (TAC), sono stati trovati i turbinati distrutti, una perforazione del setto e pansinusite (infiammazione dei setti). Gli autori hanno attribuito questa sinusopatia distruttiva alla sindrome di Behçet, dopo aver escluso la Granulomatosi di Wegener. Non sono state menzionate altre malattie escluse per la diagnosi.

 

Altri coinvolgimenti non NBO

 

Altri coinvolgimenti della sindrome di Behçet non NBO (naso-bocca-orecchio) sono molteplici, potenzialmente per ogni organo.

Le manifestazioni più comuni sono: ulcere orali e genital; lesioni alla cute (lesioni come l'eritema nodoso); tromboflebite; lesioni oculari (in particolare uveite anteriore e posteriore); artrite a molte articolazioni; lesioni gastrointestinali non specifiche (spesso caratterizzate da lesioni iliociecali); epidimite; lesioni vascolari (incluse una tendenza alla trombosi, formazione di aneurismi e occlusione di piccoli vasi); coinvolgimento neurologico (come forti mal di testa, mielite acuta e trombosi della vena sagittale); ictus e vasculite cerebrale.

I pazienti con la sindrome di Behçet possono avere un passato di patergia (ipersensibilità della pelle alle punture di aghi), con reazioni epidermiche a punture per prelievi di sangue e piercing. Questi aspetti sono stati più comunemente osservati nei pazienti provenienti dal mediterraneo che nel Regno Unito.

 

Diagnosi

 

Non ci sono test di laboratorio per la diagnosi di Behçet. La diagnosi è quindi interamente basata su aspetti clinici, con un'appropriata storia clinica, esami ed esclusione di altre malattie autoimmuni.

Un test di patergia positivo (una reazione epidermica che si sviluppa uno o due giorni dopo una puntura della pelle con un ago sterile) può aiutare nel formulare la diagnosi. Comunque un test patergico negativo non può escluderla, in quanto molti pazienti Behçet, sopratutto nell'Europa del nord e occidentale, sono negativi.

Nel 1990, il Gruppo di Studio Internazionale per la malattia di Behçet, ha pubblicato dei criteri semplificati per la diagnosi. I loro si basano su 5 criteri di diagnosi già noti, ma includono anche dati statistici significanti presenti in 924 casi di Behçet. Oltre alle ulcerazioni ricorrenti, nessun'altro sintomo NBO è stato incluso. Anche se è noto che esistono altre manifestazioni NBO nel Behçet, non possono essere usate per avere una veritiera conferma diagnostica. La più grande limitazione di questi criteri diagnostici è che i pazienti senza ulcerazioni orali sono esclusi; nonostante le afte orali siano un sintomo comune, non è presente in tutti i pazienti affetti dalla sindrome, in particolare negli stadi avanzati.

Nel 1987 il Comitato di ricerca per la sindrome di Behçet in Giappone ha pubblicato i loro criteri riveduti, che alcuni autori preferiscono. Questi criteri non escludono i pazienti senza ulcerazioni orali, ma sono più complicati da usare. In questi criteri ci sono 4 criteri principali, ossia ulcerazioni aftose orali, lesioni alla pelle, lesioni oculari e afte genitali, tutti necessari per una diagnosi completa di Behçet. Comunque ci sono anche criteri minori, che includono artrite, lesioni vascolati, lesioni al sistema nervoso centrale e altri. Questi criteri minori possono essere usati in aiuto per una diagnosi incompleta o possibile di Behçet, se non corrispondono tutti e 4 i criteri principali.

 

 

 

Gestione

 

Se c'è il sospetto di Sindrome di Behçet è necessaria una completa assistenza medica, e gli esami del sangue devono includere la sierologia per altre malattie autoimmuni. L'endoscopia del tratto respiratorio superiore è utile per verificarne lo stato, anche se normale, che può cambiare nel tempo. La biopsia delle ulcerazioni orali non è utile alla diagnosi e non è specifica; le ulcerazioni alle mucose non possono essere distinte dalle ulcerazioni aftose.

L'audiometria dei toni è consigliabile, e i test vestibolari possono essere utili per quei pazienti con le vertigini.

Il trattamento della sindrome di Behçet rimane una sfida. Comunque, negli ultimi anni, ci sono stati dei passi avanti. A causa della natura complessa sia della malattia che del regime di trattamento i pazienti devono essere seguiti in centri con specialisti esperti.

Le ulcerazioni orali spesso rispondono bene al trattamento topico con lavaggi a base di tetraciclina-triamicinalone. Anche gli anestetici ad uso locale sono d'aiuto. Un'alta dose localizzata di steroidi, a livello topico, tramite un inalatore per asma standard direttamente sull'ulcerazione, è un altro metodo utile di trattamento.

I corticosteroidi sistemici (per via orale, venosa e intramuscolare) funzionano nel trattamento di episodi gravi ed acuti, ma sul lungo termine hanno pesanti effetti collaterali e sarebbe meglio evitarli. Una bassa dose di colchicina (200 microgrammi due o tre volte al giorno) funziona per la malattia mucoso-cutanea. Gli anticoagualanti sono essenziali per i pazienti con trombosi.

Recentemente è stato raggiunto il controllo della malattia sistemica con immunosoppressori come azatioprina, ciclosporina, tracrolimo e mofetil-micofenalato. La ciclofosfamide gioca un ruolo importante in quei casi in cui c'è un coinvolgimento critico di un organo.

La talomide è un ottimo agente trattante sia per la malattia mucoso-cutanea che sistemica; è conosciuta per ridurre la produzione di citochina proinfiammatoria del fattore alfa di necrosi dei tumori (TNF), che è stato incluso nell'eziologia della sindrome di Behçet. Comunque i suoi effetti collaterali come neuropatia periferica ed effetti catastrofici durante la gravidanza precludono il suo uso in moltissimi casi.

Lo sviluppo di agenti anti-TNFa biologici per il trattamento di artrite reumatoide, come l'infliximab, ha avuto grande applicazione per la sindrome di Behçet. Questi medicinali sono stati usati con successo per il trattamento di gravi coinvolgimenti degli organi nei casi di Behçet dove altri agenti avevano fallito.

Al momento il loro costo proibitivo limita il loro uso ai pazienti più gravi.

 

 

Tavola I

Criteri diagnostici per la sindrome di Behçet: gruppo di studio internazionale per la sindrome di Behçet

 

Afte orali ricorrenti +

Aftosi minore o maggiore o ulcere erpetiformi ricorrenti uguale/maggiore di 3 volte in 12 mesi

 

Più due dei seguenti criteri:

Afte genitali ricorrenti

- ulcerazioni afotse o con cicatrici

lesioni oculari

- Uveite anteriore o posteriore o cellule nell'umor vitreo o vasculite retinica

Lesioni cutanee

- eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni papulopustolari, noduli acneiformi in pazienti oltre l'adolescenza

Test patergico positivo

 

 

 

 

 

Özgür Gündüz ^*

Dipartimento di Dermatologia, Facoltà di Medicina, Università Kırıkkale, 71100 Kırıkkale, Turchia

* Özgür Gündüz: Email: gunduzozgur@windowslive.com">gunduzozgur@windowslive.com

Accademico Editore: Ümit Tursen

Ricevuto 17 giugno, 2011; Accettato 16 ago 2011.

Questo è un articolo ad accesso aperto distribuito sotto la Creative Commons Attribution License, che permette un utilizzo senza restrizioni, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, purché l'opera originale sia correttamente citato.

Astratto

Malattia di Behçet (BD) è multisistemica, malattia infiammatoria recidivante con eziologia e patogenesi oscura. La diagnosi dipende dalla capacità del medico di identificare un gruppo di non specifiche lesioni mucocutanee, che si manifestano anche in una serie di altre malattie. Negli ultimi anni c'è stato un aumento degli studi concentrandosi sugli aspetti istopatologici della malattia di Behçet lesioni mucocutanee diagnostica. I loro risultati sottolineano il valore di istopatologia e di immunofluorescenza diretta (DIF) nella diagnosi differenziale della malattia di Behçet.

oReferenze

1. Introduzione

Dopo 74 anni, da quando il Dr. Hulusi Behçet aveva pubblicato il suo articolo classico che descrive i tre segni principali , BD è ancora un enigma per i medici e ricercatori. Quasi tutti gli aspetti della BD è una fonte di dibattito e anche i suoi criteri diagnostici, classificazione e patogenesi sono controversi .

Negli ultimi due decenni, studi approfonditi sono stati condotti per rivelare la natura di BD. Alla luce di questi studi, BD è ora riconosciuto come una malattia cronica, vasculite multisistemica . Se questo vasculite è il risultato di autoimmunità è controversa, ma vi è una crescente evidenza che indica il possibile ruolo di meccanismi immunologici nella patogenesi. Valutazione della lesione senza pelle e lesioni mucocutanee di pazienti con i pazienti BD da DIF rivela depositi immunoreagenti nelle pareti dei vasi. Inoltre, elevati livelli sierici di diverse citochine proinfiammatorie (IL-1, IL-4, IL-6, TNF- α , ecc) sono stati segnalati in questi pazienti. Un sottogruppo particolare dei linfociti T ( γδ linfociti T), che svolgono un ruolo importante nella immunità mucosale, si trovano ad essere presenti in maggior numero in circolazione e nelle lesioni mucose dei pazienti. Diversi gruppi di ricerca hanno scoperto che in coltura γδ cellule T linfociti proliferano quando stimolati con le proteine micobatteriche shock termico e prodotti di diversi microrganismi patogeni orali.

La Correlazione tra lo stato iperattivo di neutrofili e l’ attività BD è un altro fatto ben noto. Il meccanismo sottostante è sconosciuto. Presentanti l'antigene delle cellule e dei linfociti T di derivazione citochine e chemochine sono ritenuti responsabili di iperattività dei neutrofili.

BD è per lo più riscontrati nei paesi del Mediterraneo e del Medio ed Estremo Oriente, la Turchia con la più alta prevalenza con 80-420 casi/100.000.

Studi genetici mostrano un'associazione statisticamente significativa con HLA-B51.

Antigeni Antiendotelio sono un'altra anomalia immunologici nei pazienti BD, ma non ci sono prove solide per la loro partecipazione nella patogenesi.

Considerando le informazioni disponibili, non sorprende che la maggior parte delle ipotesi di lavoro per il punto di patogenesi BD dipenda da un fattore esterno (un patogeno infettivo o regionale, ossia, parvovirus B19, Helicobacter pylori, Streptococcus sanguis, ecc.) Questo fattore stimola probabilmente una reazione immunitaria anomala, durante la quale vengono stimolati alcuni tipi di linfociti e neutrofili fino a raggiungere uno stato di iper-reattività nelle persone con una predisposizione genetica. La diagnosi di BD dipende dalla presenza di numerosi dati clinici. Questi risultati sono definiti dal Gruppo di studio internazionale (ISG) della malattia di Behçet e pubblicato nel 1990. Principali punti deboli dei criteri ISG sono gli intervalli di tempo tra occasionali manifestazioni di lesioni mucocutanee con il valore diagnostico e la mancanza della loro specificità. Lesioni simili possono manifestarsi in un ampio numero di malattie (ad esempio, lesioni papulo-pustolose, eritema nodoso). La Conoscenza delle caratteristiche istopatologiche di BD lesioni mucocutanee può essere utile per la diagnosi differenziale e precoce.

2. Ulcere aftose orali

Afosi, ulcere della mucosa orale (AOUs) sono di solito la manifestazione clinica iniziale. Ideguchi ed altri . registri ospedalieri hanno valutato 412 pazienti BD 'in 16 anni di follow-up dei dati. Il risultato di questo studio ha rivelato che in alcuni casi AOU avevano proceduto di 10 anni una diagnosi definitiva. Purtroppo, AOUs non sono né specifici né raro. Ulcere simili possono essere osservate nel corso di diverse malattie sistemiche o locali, comprese le malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn), sindrome di Sweet, neutropenia ciclica, e le infezioni da herpes. Se riconosciute dai medici, le ulcere orali ed altre manifestazioni di questa malattia potrebbe consentire una rapida diagnosi differenziale.

Indipendentemente dalla patologia concomitante, la morfologie delle AOU sono simili. L'AOU ha confini taglienti circondato da un bordo eritematoso e una base coperta di pseudomembrane colorate in giallo-bianco. AOUs sono classificate in tre gruppi a seconda del diametro dell'ulcera, ma queste tre forme morfologiche sono riconosciuti come parti dello stesso spettro.

1. Afte minori sono ulcere poco profonde della mucosa con un diametro <10 mm, che possono essere trovate in gruppi, di solito nella sezione non cheratinica della mucosa orale (i lati laterali e la superficie ventrale della lingua, pavimento della bocca).
2. Grandi ulcere , hanno morfologie simili, ma hanno diametro maggiore (> 10 mm), sono più profonde rispetto alle varianti minori, e tendono a guarire con cicatrici.
3. afte Erpetiformi sono a forma di individuare, ulcere molto piccolo e superficiale della mucosa e tendono a verificarsi nelle colture. A volte possono convergere e formare grandi ulcere con bordi irregolari.

Meccanismi patogenetici diversi per le ulcere afosi, sono stati proposti, come reazioni immunologiche T-cellulo-mediate, l'inibizione della guarigione della mucosa dalle citochine, nutrizionali (vitamina B ₁₂ , acido folico) per le carenze, e le aggressioni virali o batteriche, ma nessuna di queste sono state provate.

Per includere le ulcere orali afosi, nei criteri diagnostici di BD, dovrebbero essere osservati in un anno come minimo tre episodi. Dal momento che una diagnosi definitiva richiede la funzionalità BD mucocutanea, i pazienti possono essere sottoposti a un lungo intervallo pre-diagnosi, che si manifesta solocon afte orali. Ricorrenti afosi, stomatite (RAS), è il tipo più comune di afte orali, colpisce circa un quarto della popolazione mondiale e gestisce un corso simile alla fase pre-diagnosi di BD, che fornisce una sfida diagnostica per il medico . pazienti che presentano RAS, indipendentemente dall'intensità della patologia delle mucose, possono non sviluppare altri sintomi sistemici. Negli ultimi anni,molti studi valutano le caratteristiche morfologiche, istopatologiche ed immunoistochimiche di RAS e BD. Oh ed altri . confrontano le caratteristiche cliniche di RAS e BD e trovato differenze minori. Secondo questo studio, i pazienti BD tendono a manifestare afte più importanti sulla mucosa orale, e il coinvolgimento di più di due siti. Inoltre, l’esacerbazione di afte orali durante il periodo premestruale è stata più frequente nei pazienti BD. Ma questi risultati non sono definitivi per la diagnosi differenziale e ricercatori hanno affermato che i pazienti RAS devono essere seguiti per la manifestazione potenzialità di BD.

Grazie alla AOU ed alla tendenza alla guarigione spontanea, biopsie sono raramente eseguite, e, a causa di caratteristiche istopatologiche simili di tutte le varianti di afosi, ulcere orali, l'esame istopatologico ha un valore limitato nella diagnosi differenziale. Linfociti, macrofagi e neutrofili sono osservati sempre alla base di una AOU. Anche se classificato come vasculite, alcuni studi riportano che la maggior parte delle lesioni mucocutanee in BD non presentano caratteristiche tipiche di una vasculite reale. La Necrosi fibrinoide nelle pareti dei vasi è molto rara. Alla periferia della base dell'ulcera, l'infiltrato può penetrare nell'epidermide. Alcuni hanno recentemente pubblicato studi di immunofluorescenza diretta (DIF) che riportano la presenza di depositi di IgM e C ₃ nella regione perivascolare con o senza C ₃ depositi granulari a livello della giunzione dermo-epidermica della cute perilesionale della AOU nei pazienti con malattia di Behçet. Anche in un altro studio, Wilhelmsen ha valutato con immunoflourescenza la cute perilesionale su 23 pazienti con RAS e scoperto che gli immunocomplessi sono assenti. La Rilevanza clinica di questo studio richiede di essere convalidata da altri studi. Se convalidata, questa scoperta potrebbe essere di massimo valore nella diagnosi differenziale di RAS e BD

3. Ulcere genitali

La maggio parte dei pazienti BD presentano ulcere genitali. Di solito più grandi delle afte orali,le ulcere genitali di BD hanno caratteristiche cliniche simili. Le SEDI più comuni di ulcerazione genitale sono lo scroto e l'asta del pene negli uomini e le grandi e piccole labbra nelle donne.le Ulcere genitali hanno bordi irregolari, sono più profonde delle afte orali, e guariscono con cicatrici e, occasionalmente, causando fistole che si estendono fra l'uretra o la vescica. I bordi delle ulcere genitali sono circondate da un bordo eritematoso ,sulla base dell'ulcera si trovano pseudomembrane bianco giallastre.L’ Osservazione di ulcere genitali o cicatrici residue è di valore diagnostico.

Molte malattie sessualmente trasmissibili (MST) si manifestano con ulcere genitali, ma di solito,tale diagnosi è facilmente accertabile con i risultati dell'esame fisico (cioè, linfoadenopatie-, la mancanza di dolore nell’ ulcera sifilitica febbre e malessere).. Lì’stopatologia delle ulcere genitali è simile a quella del afte orali. Si ritrova lo stesso infiltrato composto da neutrofili, linfociti e macrofagi alla base dell'ulcera. In conclusione, la diagnosi di ulcera genitale nella malattia di Behçet è una diagnosi di esclusione.

4. Ulcere extragenitali

In alcuni pazienti BD, si osservano ulcerazioni cutanee simili alle lesioni aftosiche, situate in diversi luoghi diversi da quelli delle mucose orali e genitali esterni. Gambe, collo, e le aree interdigitali sono alcuni dei siti segnalati. Ulcere extragenitali sono viste in circa il 3% dei pazienti osservati BD e di solito nei bambini. L'ulcera tipica extragenitale è una piccola e circoscritta ulcera superficiale con bordo rosso e base gialla o grigia. Queste ulcere possono persistere per settimane e possono essere molto dolorose. A causa della loro scarsa frequenza, ci sono pochi casi riportati e meno studi che valutano queste ulcere.

5. Eritema nodoso e lesioni simili

Lesioni nodulari localizzate alle estremità inferiori che assomigliano all’ eritema nodoso sono frequentemente osservate in pazienti con malattia di Behçet. -Eritema nodoso, lesioni simili (ENLs) sono piuttosto comuni. ENLs si manifestano soprattutto nelle femmine. ENLs Diversi da quelli delle estremità inferiori, sono talvolta presenti su viso e collo. ENLs non sono ulcerate e guariscono in 2-3 settimane. La differenza principale tra eritema nodoso e ENL è l'esistenza di vasculite e necrobiosi nel secondo. LA Vasculite nodulare è un'altra condizione, che può assomigliare ENL e può essere distintA dalla presenza di granulomi e infiltrazione linfocitaria del sottocute.

. reazione DI PATERGIA

Il termine "patergia" è usato per definire l'iperreattività cutanea a traumi minimi. Una reazione positiva patergia in BD è caratterizzato da un papule eritematose, induritE nel sito di trauma, che si evolve di solito in una pustola sterile. La Patergia è uno dei criteri diagnostici per BD ed è accettata come un segno di malattia attiva.Anche la Dermatosi neutrofila (pioderma gangrenoso, sindrome di Sweet, eritema) è nota di per la reazione patergia positiva. In queste condizioni, soprattutto nel pioderma gangrenoso (PG), la patergia positivo può avere diverse manifestazioni. La Patergia in PG può descrivere lo sviluppo delle lesioni cutanee nuove, l'aggravamento di quelle esistenti a seguito di un trauma cutaneo minore,Positività alla patergia è riportato anche nella leucemia mieloide cronica (LMC).

Il meccanismo alla base di patergia è sconosciuto, e la positività alla prova differisce tra paesi diversi. positività alla Patergia si osserva più frequentemente nel Mediterraneo e Giappone.

I risultati degli studi istopatologici di patergia in BD sono contrastanti. Il solo consenso su questo argomento è la presenza di un infiltrato costituito da cellule mononucleate intorno ai vasi dermici sul sito della patergia. Alcuni studi hanno rivelato i neutrofili, come componente principale dell'infiltrato, mentre altri gruppi di ricerca hanno scoperto percentuale di neutrofili relativamente bassa.

Nel 2009, Kose ha pubblicato un documento di valutazione di depositi di IgG, IgM, IgA e C ₃ in 108 pazienti BD sottoponendo all’ immunoflourescence diretta, 44 campioni di pelle ottenuti da siti di patergia positivo, e sono stati trovati alti tassi di deposito di IgM, IgA e C ₃, indicando un probabile meccanismo alla base autoimmune .

7. Le lesioni papulose (ppls)

Le Lesioni papulose (ppls) sono la manifestazione più comune cutanea di BD. le Ppls si osservano sul tronco, viso e arti.I Criteri ISG relativi alle ppls le definiscono come "lesioni papulo-pseudofolliculitiche , o noduli acneiformi osservati dal medico nei pazienti postadolescenti .La Definizione di PPL ISG si riferisce a lesioni papulose su una base eritematosa e progredendo in pustole sterili, ma le lesioni di acne papuloe sono inoltre coerenti con questa definizione, rendendo questo criterio pratico per la diagnosi BD durante il periodo dell'adolescenza.

determinare se un eruzione papulosA-è una parte di BD complesso è probabilmente la parte più impegnativa del processo diagnostico. Nonostante il numero crescente di studi che hanno valutato le caratteristiche istopatologiche di PPL, l'esatta natura del PPL è ancora necessaria da stabilire.

I risultati di questi studi istopatologici sono contraddittori. Risultati dello studio indicano certo la presenza di vasculite in sezioni istopatologiche e suggeriscono che il termine "pseudofolliculite" è un termine improprio e che dovrebbe essere eliminato, mentre alcuni autori riportano perifolliculite o follicolite suppurativa osservato durante le valutazioni istopatologiche e considerare sezioni istopatologiche di scarso aiuto nella diagnosi differenziale. Per chiarire ulteriormente la presenza di vasculite, ppls sono state valutate mediante immunofluorescenza. Uno studio di Ilknur ed altri. non è riuscito a trovare alcuna differenza tra i risultati di immunofluorescenza diretta nei pazienti con malattia di Behçet ,pazienti con follicolite batterica e i pazienti con acne

. Tromboflebite

La Malattia di Behçet può colpire anche i grossi vasi. Anche se ci sono opinioni contrastanti circa la presenza di una vasculite reale nelle lesioni mucocutanee di BD, la vasculite reale dei vasi principali è ben documentata . A differenza delle altre vasculiti primarie, il coinvolgimento vascolare di BD colpisce prevalentemente i maschi .

La tromboflebite Sottocutanea è un'altra manifestazione cutanea comune di BD. noduli Eritematosi, si verificano sul luogo di coinvolgimento venoso. Coerente con le dimensioni del vaso interessato, un, indurimento può essere palpato. Durante un periodo di attivazione, alcuni noduli separati possono manifestare consecutivamente su diverse localizzazioni in quanto più segmenti vascolari possono essere coinvolti, in modo da BD deve sempre essere incluso nella diagnosi differenziale di "tromboflebite superficiale migrante". La Tromboflebite superficiale può anche annunciare la vasculite e quindi una condizione trombotica . L’Istopatologia della tromboflebite superficiale è aspecifica

9. Rare lesioni cutanee

C'è un numero crescente di segnalazioni relative ad altre lesioni cutanee coesistenti nei pazienti con malattia di Behçet. Tra questi ci sono:-eritema multiforme, poliarterite nodosa-come le lesioni , sindrome di Sweet , follicolite necrotizzante, e la vasculite necrotizzante cutanea. le relazioni di casi simili sono così rari, da rendere l’associazione tra BD e queste lesioni cutanee non chiara e potrebbe essere una coincidenza .

Le Anomalie osservate in capillaroscopia ungueale sono un aspetto interessante e recentemente definito di BD. A differenza delle lesioni cutanee di cui sopra, le anomalie nei vasi periungueale sono stati osservati in popolazioni di pazienti relativamente grandi. Movasat ed altri ha descritto mega capillari (26%), emorragie (16%) nelle pieghe delle unghie di 128 pazienti affetti da BD .

. Conclusione

La diagnosi di BD dipende ancora della capacità del medico di riconoscere varie, lesioni mucocutanee aspecifiche e questo carattere non specifico delle lesioni può essere un grosso problema durante il processo diagnostico .Negli ultimi anni, la valutazione istopatologia ed immunoistochimica delle lesioni mucocutanee BD è diventata oggetto di molti gruppi di ricerca, al fine di migliorare il valore diagnostico di queste lesioni. Anche se ci sono alcune notizie contraddittorie, ci sono in aumento i rapporti a sostegno di una sottostante vasculite immuno-mediata nelle lesioni mucocutanee BD. In conclusione, per la diagnosi differenziale delle lesioni mucocutanee di BD (ad esempio, afte orali ricorrenti, eruzioni papulo-pustolose), i metodi di immunoflourescenza sembrano promettenti.

 

Secondo la medicina tradizionale cinese la malattia di Behcet, considerata come un disordine autoimmune, può essere riferita a un calore tossico nel sangue e nello “ying”. Questo significa che la patogenicità è legata al corpo attraverso una mancanza di “ying” e di tossicità nel sangue.

Questa condizione di base può essere dovuta a un deficit del rene e a un’ostruzione “di calore” nella milza all’interno del corpo. Quando lo “yin” del rene è deficitario, allora non riesce a nutrire il corpo. Una mancanza a lungo termine nello “yin” della milza e un’eccessiva umidità possono creare una sorta di calore congelato all’interno del corpo che può rimanere bloccato nello “yin” e nel livello del sangue.

Questa condizione può provocare ulcere nella bocca e in altri tessuti. La medicina tradizionale cinese riporta questo come tossine che vengono espulse dal sangue.

Per trattare questa sindrome, l’agopuntura - per il rene, il fegato, la milza e l’intestino - può essere valutata per rimuovere la tossicità del sangue e regolarizzare la funzionalità del sistema immunitario.

Sono utilizzate anche alcune erbe cinesi, che sono eccellenti per curare questo problema. Si scelgono quelle erbe capaci di purificare il sangue, rigenerare e rinvigorire i tessuti, migliorare e regolare il sistema immunitario e allo stesso tempo raffreddare il sangue e purificare l’intero sistema. Le erbe sono selezionate a seconda delle esigenze specifiche di ciascuno.

La prevenzione dell’aumento del “bagliore” è l’obiettivo della medicina tradizionale cinese. Sono raccomandati alcuni particolari alimenti che purificano il sangue, assieme con quelli che lo raffreddano e calmano lo spirito.

 

NOTA:

Il concetto di Yin (/jin/) e Yang (/jang/) ha origine dall'antica filosofia cinese, molto probabilmente dall'osservazione del giorno che si tramuta in notte e della notte che si tramuta in giorno o dalle osservazioni e riflessioni che Lao-Tsu faceva nei confronti del fuoco, notandone il colore, il calore, la luce e la propensione della fiamma di svilupparsi verso l'alto. Da qui tutta la classificazione in "Yin" e "Yang" anche di ogni fenomeno naturale (es. il fuoco è caldo, emette luce, sale verso il cielo quindi Yang). Questa è una concezione presente nelle due religioni propriamente cinesi: Taoismo e Confucianesimo.

Questo concetto è anche alla base di molte branche della scienza classica cinese, della sua filosofia ed è pure una delle linee guida della medicina tradizionale cinese. Esso è pure un punto centrale di molte arti marziali cinesi o esercizi come baguazhang, taijiquan (tai chi), qi gong (Chi Kung) e della divinazione I Ching.

 

La diagnosi di malattia di Behcet viene fatta dai medici abitualmente sulla base di una serie di sintomi (l’esperienza del paziente) e di segni (che il medico osserva), e generalmente non esistono dei test di laboratorio attendibili.

L’obiettivo della nostra ricerca è imparare più cose a proposito della malattia, con la speranza di sviluppare test migliori. In particolare siamo interessati a capire la ragione di infiammazioni anormali nei pazienti con Behcet.

L’infiammazione è la risposta dei tessuti a un danno ed è stata riconosciuta dall’antico greco Ippocrate come un fenomeno che comprende gonfiore, arrossamento, dolore e calore. Ciascuno di tanto in tanto può subire dei processi infiammatori, ma ciò che contraddistingue gli ammalati di Behcet è l’estensione inappropriata dell’infiammazione e la persistenza, anche soltanto in seguito a lesioni leggere.

Per esempio, i pazienti con Behcet spesso hanno delle reazioni eccessive alla semplice puntura di ortiche, a piccoli tagli e così via. Lo stesso problema si presenta verosimilmente con le ferite che seguono gli interventi chirurgici. L’infiammazione anomala nei pazienti con Behcet è distinguibile e non si presenta in altre patologie infiammatorie come il lupus e l’artrite reumatoide.

Noi crediamo che la comprensione dei dettagli delle ragioni di questa infiammazione anomala della pelle possa aprire una finestra sulla comprensione delle cause della malattia nel suo complesso.

Test diagnostici per la malattia di Behcet

Non sono nuovi i tentativi di usare l’infiammazione anomale della pelle come un test diagnostico per il Behcet. Da parecchi anni è risaputo come un piccolo brufolo o una pustola possano svilupparsi anche uno o due giorni dopo una puntura. Questo è chiamato “patergia” ed è un test virtualmente utilizzato per la diagnosi di Behcet. In ogni caso, questa reazione solitamente non è molto utile, perché si presenta in meno del 10 per cento dei pazienti. Esperienze precedenti condotte in Turchia suggerivano che potesse essere più diffuso, ma potrebbe essere dovuto all’utilizzo di aghi di vecchio stampo.

Più recentemente, è stato introdotto un altro test con cui vengono immessi sotto pelle pochissimi cristalli di urato. Si tratta dello stesso tipo di cristallo che si accumula nelle giunture delle persone che hanno alti livelli di urato di sodio nel sangue, che causa la gotta. La risposta normale a questo tipo di iniezione è un rossore temporaneo in una zona di 1 centimetro. L’acme è attorno alle 24 ore dopo l’iniezione, e poi scompare rapidamente. La zona arrossata spesso non è più grande nei pazienti con Behcet, ma persiste tipicamente a lungo. Come per la patergia, una risposta anomala ai cristalli di urato è interpretata come sintomo di Behcet. Il test è un miglioramento alla reazione di patergia, perché ciascuno sviluppa una risposta che può essere misurata. È lontano dall’essere perfetto, in ogni caso, soprattutto perché richiede una continuità di tre giorni, che naturalmente non è l’ideale. Sviluppare un test migliore per la diagnosi di Behcet potrebbe essere possibile se capissimo dettagli maggiori sui meccanismi molecolari che stanno dietro l’infiammazione cutanea anormale.

Informazioni importanti sono arrivate grazie a uno studio in cui reazioni di patergia cutanea sono state sottoposte a biopsia: si è dimostrato che hanno una quantità aumentata di citochine che indicano autoimmunità, vale a dire l’organismo che combatte lo stesso corpo. In ogni caso, a prescindere dal disagio del paziente per la biopsia e il rischio di guarigione lenta, la quantità di analisi che può essere effettuata è limitata.

Un nuovo tipo di test

Stiamo quindi utilizzando un terzo tipo di test che consiste nel creare una piccola bolla di mezzo centimetro di diametro sulla pelle. Non è doloroso e non lascia strascichi. Noi creiamo questa piccola bolla applicando cantaridina, che è una sostanza naturale ottenuta dai coleotteri è che è usata per rimuovere le verruche. Con il campionamento delle vesciche di uno o due giorni, noi siamo in grado di esaminare nei dettagli i cambiamenti con il passare del tempo, e le differenze rispetto alla normalità nella composizione cellulare e nella concentrazione di varie sostanze chimiche. Queste analisi sono state rese possibili grazie a sviluppi recenti delle tecniche di laboratorio, che ora ci permettono di imparare molto dalla piccola quantità di fluido che può essere ottenuta da ogni vescica.

Noi abbiamo già una buona esperienza con il test della cantaridina in altre situazioni mediche. Per esempio, abbiamo pubblicato recentemente uno studio in cui compariamo vesciche che si sono formate sia prima sia dopo operazioni a cuore aperto. Abbiamo riscontrato che la chirurgia porta a un aumento importante di globuli bianchi che entrano nella pelle, fenomeno che è stato arginato grazie a un trattamento a base di aprotinina. Questo ora rappresenta uno strumento importante per la ricerca, per comprendere perché alcuni pazienti sviluppino complicazioni infiammatorie serie dopo un intervento al cuore.

Finanziati da una sovvenzione di tre anni dall’Artrite Ricerca UK, ora stiamo reclutando partecipanti per uno studio che utilizza vesciche indotte dalla cantaridina per esaminare infiammazioni anormali nei pazienti con Behcet. I volontari dovranno stare all’ospedale Hammersmith di Londra per un tempo che va dalla mezzora all’ora, per tre giorni consecutivi. Non saranno richiesti appuntamenti di controllo successivi. Il primo giorno ai partecipanti verrà prelevato il sangue. Inoltre, sia il primo sia il secondo giorno, piccoli pezzi di carta imbevuti nella cantaridina saranno posizionati sulle braccia e poi coperti con una benda. Le vesciche dermiche che si formeranno in risposta alla cantaridina non sono dolorose e al peggio possono causare una sensazione di calore. Il terzo giorno, il liquido di queste vesciche sarà raccolto per analisi di laboratorio. I risultati degli esami dei pazienti con Behcet saranno paragonati con i campioni sani, e con quelli di persone che hanno altri tipi di problemi infiammatori, come il lupus e l’artrite reumatoide.

Inoltre, vorremmo catalogare una piccola quantità di campione di sangue per correlare i risultati del liquido delle vesciche alle variazioni del Dna che sono state scoperte nel corso di studi recenti sul Behcet. Questo sangue verrà conservato come campione anonimo, e i risultati non saranno correlati a individui. In ogni caso, i partecipanti possono anche scegliere di saltare questa parte dello studio se non vogliono che il loro genoma venga analizzato.

In conclusione, portare avanti la ricerca sull’infiammazione anormale della pelle può fornirci una direzione giusta per una migliore comprensione del processo della malattia. L’obiettivo immediato è un test migliore per il Behcet che non necessiti di tre giorni, ma in prospettiva miriamo a trattamenti migliori e più efficaci.

Ci preme chiedere a chiunque abbia la malattia di Behcet o voglia fare un controllo di salute. Se siete interessati, saremo ben felici di fornirvi maggiori informazioni sulla vostra partecipazione. Le spese necessarie al trasferimento saranno rimborsate, e possiamo offrire una sistemazione a Londra per due notti, se necessario. Il tempo da trascorrere in ospedale ogni giorno è molto breve e ci sarebbero molte opportunità di apprezzare Londra come città.

Gentilmente, contattate direttamente il dottor Nicola Ambrose all’indirizzo di posta elettronica nambrose@imperial.ac.uk.

Dr Nicola Ambrose, Arthritis Research UK Clinical Research Fellow

Professor Dorian Haskard, Professor of Cardiovascular Medicine, Head of Vascular Sciences, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, and BSS Medical Advisory Panel Member

 

 

 

Potete scaricare il testo originale da qui

Poiché la malattia di Behçet causa l'infiammazione dei vasi sanguigni (vasculite) e una maggiore tendenza alla coagulazione del sangue con formazione di trombi (trombosi), è ragionevole supporre che il cuore può a volte essere coinvolto. Gli studi indicano che il 7-46% delle persone con il Behçet avrà coinvolgimento del cuore o dei vasi sanguigni. Tuttavia, malattie del cuore sono comuni anche in gente apparentemente in buona salute, così è difficile capire quanto del problema è causato dal Behçet e quanto no. I problemi del cuore possono essere causati da trombosi (ostruzione dovuta al coagularsi del sangue) di grandi vasi sanguigni, o a vasculite (infiammazione) di vasi sanguigni più piccoli , quali le arterie che forniscono il nutrimento al muscolo del cuore. La vasculite può causare l'infiammazione o la fibrosi (cicatrici) del muscolo del cuore e potenzialmente condurre alla riduzione della funzione di pompa del cuore, o portare delle anomalie del sistema di conduzione del cuore che assicura che le cavità del cuore si contraggano in un modo coordinato.

Casi di pazienti con la malattia del Behçet con le seguenti complicazioni cardiache sono stati segnalati, sollevando la possibilità che queste complicazioni possono essere associate al Behçet:

- infarto miocardico acuto (attacco di cuore)

- trombosi ventricolare (coagulo di sangue in una delle cavità del cuore)

- aneurisma aortico (rigonfiamento dell'arteria principale che parte dal cuore)

- disfunzione valvolare (perdita o blocco parziale di una valvola nel cuore)

- endocardite, (infiammazione del rivestimento del cuore)

- miocardite, (infiammazione del muscolo di cuore)

- pericardite, (infiammazione della membrana che avvolge il cuore)

- cardiomiopatia congestiva (indebolimento del muscolo di cuore che causare affaticamento, dispnea e arti inferiori gonfi)

Più recentemente, tecniche quali l'elettrocardiogramma (ECG), l'ecocardiografia (esame del cuore con ultrasuoni ) e il Doppler (una forma di ecocardiografia che fornisce maggiori informazioni sulla contrazione del muscolo e sul flusso sanguigno ) effettuata in volontari in buona salute ed in pazienti con il Behçet hanno suggerito che ci possa essere una aumentata  incidenza delle seguenti complicazioni:

- Aneurismi: rigonfiamento (dilatazione) delle arterie, particolarmente della radice aortica e dell'aorta ascendente (arteria principale che lascia il cuore) Scheda dal Dott. Hilary Longhurst a nome della società di sindrome del Behçet, 2008

- Coaguli di sangue possono formarsi negli aneurismi e potenzialmente causare ulteriori problemi con l'interruzione del rifornimento di sangue ad altri organi (trombosi o embolia)

- Problemi di ritmo del cuore (aritmia)

- Insufficienza cardiaca (disfunzione diastolica ventricolare sinistra)

Farmaci utilizzati per trattare i pazienti con Behçet che possono dare problemi al cuore:

Tacrolimus (FK506):

Può causare danni al muscolo cadiaco (cardiomiopatia) o ingrossamento (ipertrofia), problemi di ritmo del cuore o trombosi (coaguli di sangue). Pazienti in cura con il tacrolimus possono avere bisogno di esami di controllo come ecocardiografia.

Infliximab, etanercept e adalimumab

Insufficienza cardiaca (indebolimento del muscolo cardiaco che conduce a mancanza di fiato e poca resistenza all'esercizio fisico). Questi farmaci dovrebbro  essere evitati in persone con preesistente insufficienza cardiaca (da moderata a severa) ed interrotti se sintomi di insufficienza cardiaca si sviluppano.

Nota bene: questa non è una lista completa dei farmaci che possono interessare il cuore. A volte farmaci che presentano un rischio di effetti collaterali per il cuore possono tuttavia essere la miglior scelta per trattare i problemi del cuore dovuti alla malattia di  Behçet.

Possibili sintomi  del coinvolgimento del cuore.

Dolore sotto sforzo, dispnea, perdita dei sensi o palpitazioni dovrebbero essere segnalate al proprio medico in quanto esami ulteriori potrebbero essere richiesti.

Esami da fare se si sospetta un coinvolgimento del cuore.

Le indagini iniziali possono includere ECG per controllare se ci sono problemi di ritmo e possibili segnali di sforzo. Ulteriori prove possono comprendere l'ecocardiografia, il Doppler o ECG 24 ore (controllo del ritmo del cuore per 24 ore mentre si svolgono le normali attività di vita quotidiana ).

Prevenzione e trattamento

Misure generali:

Importanti per tutte le persone ma ancor di più per pazienti con Behçet.

- Una dieta sana con non troppi grassi animali, regolare consumo di pesce ricco in acidi grassi una o due volte alla settimana, cinque porzioni di frutta o verdura al giorno.

- Moderato esercizio quotidiano come camminare.

- Evitare di mettere su peso eccedente

- Il vostro medico dovrebbe accertarsi che la pressione sanguigna rimanga all'interno dei valori normali e dovrebbe controllarvi per vedere se c'è aumento del colesterolo o diabete, iniziando trattamento con i farmaci standard se necessario.

Misure specifiche

Una bassa dose di aspirina (75mg al giorno) può contribuire a proteggervi dalle malattie cardiovascolari. I problemi di ritmo del cuore e di insufficienza cardiaca dovrebbero essere trattati con i farmaci standard.

Se la malattia del cuore  è causata, con buona probabilità, dal Behçet, corticosteroidi (prednisolone) e/o farmaci immunosopressori possono essere necessari.

 

Dott. Hilary Longhurst, aprile 2008

Scheda del Dott. Hilary Longhurst a nome della Società del Regno Unito della Sindrome di Behçet, 2008

 

 

Hikmet Koçyiğit2, Yasemin Turan1, Korhan Bayram2, Alev Gurgan2, Hülya Deveci2, Anil Güvenç2
1Adnan Menderes Universitesi Suggerimento Fakültesi, Fiziksel Suggerimento ve Rehabilitasyon Anabilim Dalí, Aydin, Turchia
Atatürk Egitim 2İzmir ve Araştırma Hastanesi, Tip Fiziksel ve Rehabilitasyon Kliniği, Izmir, Turchia
spondilite anchilosante, malattia di Behçet: Parole chiave
Astratto
Sebbene la sindrome di sovrapposizione è frequente, in pratica, in reumatologia, solo pochi casi di coesistente malattia di Behçet e spondilite anchilosante sono stati riportati in letteratura. Così, in questo articolo, abbiamo voluto presentare un paziente di 55 anni, uomo, con coesistenza della malattia di Behçet e di spondilite anchilosante presentando positività HLA-B5, HLA-B27 negatività, e lesioni del cavo orale e genitale. (Turk J Rheumatol 2010; 25: 217-20) • Top
• Abstract
• Introduzione
• presentazione di un caso
• disscussione
• Riferimenti

Introduzione
La malattia di Behçet (BD) è una malattia multi-sistema caratterizzato da un complesso di sintomi triplici composti da ulcere genitali, stomatite aftosa e irite, spesso accompagnati da vasculiti

1.      Sacroileite è frequentemente riportata nel Behcet. BD è stato precedentemente considerato un sottogruppo di spondiloartrite sieronegativa (SpA). Anche se BD è stato segnalato per avere una forte associazione con HLA-B51, piuttosto che con i B27, si è concluso che non è un sottogruppo del SPA sieronegativi. D'altra parte, il numero di casi di coesistenza BD e spondilite anchilosante (AS) era aumentato. Recenti studi hanno dimostrato che le citochine proinfiammatorie, come fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa e fattori genetici giocano un ruolo importante nella patogenesi di entrambe le malattie.
In questo articolo, abbiamo voluto presentare un paziente di 55 anni, uomo, con coesistenti BD e AS che presenta una  positività HLA-B5, HLA-B27 negatività e lesioni del cavo orale e genitale. • Top
• Abstract
• Introduzione
• presentazione di un caso
• disscussione
• Riferimenti

Caso di presentazione
Un maschio di 55 anni ricoverato presso il nostro ambulatorio con lamentele al collo, parte bassa della schiena, l'anca e  dolore al ginocchio, rigidità mattutina della durata di due ore, e le ulcere orali e genitali. Ha descritto ricorrenti, dolorose ulcere orali (tre volte al mese) e genitali (una volta al mese), le lesioni che durano da  25 anni. Egli aveva anche sofferto di artrite migrante di entrambe le ginocchia durante gli ultimi 15 anni. La diagnosi di BD era stata fatta 10 anni prima dopo la scoperta delle sue lesioni, simili a eritema nodoso, sulla parte anteriore di entrambe le estremità inferiori, con terapia avviato con colchicina (1,5 mg / die). Tuttavia, il paziente non ha potuto continuare questo trattamento per motivi socio-economici. Lamenta dolori muscolo scheletrici tra cui limitazione del collo, schiena e i movimenti all’anca, dolore notturno e rigidità mattutina della durata di due ore non era stata attribuita a qualsiasi malattia negli ultimi due anni. Lui non ha specificato alcuna malattia reumatica nella storia della sua famiglia.
L'esame obiettivo, cinque ulcere orali aftose (Figura 1) e due lesioni ulcerative genitali sono stati osservati. Un esame alla spina dorsale ha rivelato marcata limitazione della cervice  sia del retro sia del basso. La cifosi toracica è stata aumentata. Le  Misure nelle modifiche  a livello lombare e dorsale ,espansione della gabbia toracica sono risultati essere 4 cm, 1cm, e 1,5, rispettivamente. Il Movimento in entrambe le anche è stato limitato e doloroso. i movimenti del ginocchio bilaterali sono state dolorose, ma l'artrite non è stato apprezzata. Egli non descrive qualsiasi congiuntivite, uretrite, psoriasi, attacchi di diarrea grave o sintomi cardiovascolari o neurologici nella sua storia personale. Il punteggio dell’ attività della malattia Bath (BASDAI) utilizzato in AS è stata misurata come 5.2. i polsi periferici erano palpabili. Il test patergico della  pelle era negativo.  gli esami Oftalmologici e neurologici erano considerati normali.
Gli esami di laboratorio hanno rivelato velocità di eritrosedimentazione (VES) di 112 mm / ora e di proteina C-reattiva (CRP) di 16,75 mg / L (normale <5 mg / L), e il fattore reumatoide è stata negativa. esami di laboratorio di routine, emocromo completo ed urine erano tutti nei limiti della norma. Le 24 ore di proteine nelle urine era normale e non ha mostrato alcuna evidenza di amiloidosi. Secondo tessuto tipizzazione HLA del paziente, HLA-A1, HLA-A2, HLA-B51, HLA-B44, HLA-Bw4, e la antigene HLA-B27 sono stati tutti negativi.

Figura 1: Tipica ulcere orali aftose in un luogo comune, mostrando le ulcere con alone infiammat orio

Cervicale della colonna vertebrale raggi X hanno rivelato appiattimento della lordosi cervicale con anchilosi e le irregolarità delle articolazioni apofiseali a livello di C2-C5. Syndesmophyte anteriori e posteriori a ponte con calcificazione dei legamenti spinali sono stati osservati sulle sue radiografie della colonna vertebrale toracica. Tuttavia, non radiologici, ad eccezione di appiattimento della lordosi lombare, sono stati rilevati sulle radiografie della colonna lombare. La radiografia antero-posteriore del bacino ha marcato restringimento degli spazi comuni e la sclerosi acetabolare sulla superficie di entrambe le articolazioni delle anche. La tomografia computerizzata (TC) delle articolazioni sacro-iliache rivelato una sacroileite bilaterale di grado 2, secondo i classici criteri di New York (Figura 2).
Figura 2: TC articolazioni sacro-iliache mostrano sacroileite bilaterale di grado 2 (criteri di New York)

2.
È stato diagnosticato con coesistenti BD e AS. Abbiamo iniziato il trattamento con sulfasalazina (2 g / die), la colchicina (1,5 mg / die) e un farmaco antinfiammatorio non steroideo. consultazione ortopedica è stata ottenuta e una protesi totale dell'anca è stata consigliata al paziente. Il programma di riabilitazione inclusa la terapia fisica ed esercizi di rivolta in particolare a collo, schiena e fianchi. A cinque mesi dopo il trattamento, nessun miglioramento era stato raggiunto nel suo dolore , lamentelei o ulcerazioni orali e genitali, e il punteggio BASDAI è risultato essere 4.8. Il paziente ha quindi iniziato l’infliximab (5 mg / kg) di trattamento. Quattro settimane dopo la prima infusione, ulcerazioni orali e genitali erano scomparsi. Dopo l'infusione della quinta infusione, il punteggio BASDAI è risultato essere 3.5. Il paziente ha beneficiato anche dal trattamento con infliximab e raggiunto il 90% del dolore. • Top
• Abstract
• Introduzione
• presentazione di un caso
• disscussione
• Riferimenti

Discussione
La malattia di Behçet è una malattia infiammatoria cronica che coinvolge più organi, come la pelle, le mucose, occhio, il polmone e sistema nervoso centrale. AS è un prototipo di spondiloartropatia sieronegativi e di una malattia cronica infiammatoria sistemica dello scheletro assiale, che colpiscono soprattutto le articolazioni sacro-iliache e spine1, 2. Relazioni concernenti la coesistenza di queste due malattie si trovano raramente nella letteratura. Dubost et al hanno segnalato tre casi di convivenza BD tra 11 pazienti con BD. Questo caso aveva ricevuto una diagnosi di BD prima della nostra consultazione. La diagnosi di AS non è stata fatta prima, anche se il paziente ha avuto lamentele di lombalgia infiammatoria, rigidità mattutina e la restrizione dei movimenti spinali per i due anni precedenti.
E 'stato positivo per l'antigene HLA-B5 (Bw 51 split), che è stato trovato per essere associato con i pazienti BD in Giappone, Turchia  e le altre popolazioni del Medio Oriente e nel Mediterraneo . Cobellis et al. hanno segnalato che la frequenza dei BD potrebbe essere aumentata nei pazienti HLAB27-positivo i. Kallel et al hanno notato che i casi negativi BD con l'antigene HLA-B5 erano ad un più alto rischio di AS. Al contrario, è stato segnalato che HLA-B27 è risultato negativo e HLA-B5 positivo nelle relazioni della Kotevoglu e al. e Olivieri et al, che è coerente con i risultati del nostro caso.
Il nostro caso descrive dolorose lesioni aftose nella regione orale che si verificano tre volte al mese, che avrebbe recuperato in due settimane. L'esame obiettivo, abbiamo osservato dolorose lesioni aftose sul labbro inferiore e palato superiore. Lehner et al hanno  riferito che il coinvolgimento mucocutaneo nel BD è stata associata con HLA-B12. Il nostro caso è stato anche positivo per HLA-B12. Le lesioni nella regione genitale sono state localizzate sul glande e la linea destra dell’inguine.
Abbiamo trovato un aumento dei livelli VES e PCR, suggerendo che il paziente era in una fase attiva sia in termini di AS e BD. Il test patergico del nostro paziente è stato negativo. pazienti con test patergico negativi sono stati registrati anche in altre studi. esame oftalmologico del paziente era normale. Allo stesso modo, Olivieri et al e kallel et al hanno riferito i loro casi senza alcun coinvolgimento oculare.
L’artrite di Behçet è generalmente lieve e non erosiva e si presenta sia come monoartriti oligoartriti o asimmetrica. Le articolazioni più frequentemente coinvolti sono stati segnalati per essere le ginocchia, polsi, caviglie e gomiti. Il coinvolgimento delle articolazioni interfalangee distali, le articolazioni sacro-iliache e la colonna vertebrale è comune. coinvolgimento congiunto si presenta in fine a 45-70% dei pazienti, a seconda del serie.
Spondilite anchilosante colpisce prevalentemente le articolazioni sacro-iliache e dello scheletro assiale. artropatia periferica si verifica in circa il 20% al 30% dei pazienti con AS. Il nostro caso ha avuto un coinvolgimento assiale di AS ma senza artrite periferica che suggerisce BD. Tuttavia, il paziente ha descritto i sintomi dell'artrite attiva alle ginocchia che si sarebbe verificato più volte l'anno. Le articolazioni dell'anca, una delle articolazioni più coinvolti in AS, sono stati molto colpiti nel nostro paziente, con conseguente indicazione chirurgica.
cambiamenti radiologici in pazienti che si vedono raramente nella regione cervicale rispetto alla toracica e lombare. Al contrario, i cambiamenti radiologici del nostro caso sono stati più importanti nelle regioni cervicale e toracica, e non caratteristici reperti radiologici di AS sono state osservate nella regione lombare. I ricercatori hanno riferito che il coinvolgimento del collo dell'utero potrebbe essere più importante nei pazienti femminili. In contrasto con questi dati, il nostro paziente era maschio, ma nel suo cambiamento radiologico del rachide cervicale è stato importante. La scansione TC delle articolazioni sacro-iliache hanno mostrato sacroileite bilaterale di grado 2. Olivieri et al. Hanno trovato la sacroileite nel 30% dei pazienti con BD. Parallelamente a queste relazioni cliniche, siamo anche d'accordo chela  sacroileite in BD non deve essere considerata come una caratteristica della malattia. Simile al nostro caso, come può coesistere con BD. Pertanto, questa coesistenza dovrebbe essere tenuto in  mente.
fattore di necrosi tumorale (TNF)-alfa bloccanti sono comunemente usati in regimi di trattamento per AS. Tuttavia, l'uso di questi agenti biologici in BD non è comune come in AS. Recentemente, è stato sottolineato che la molecola TNF-alfa può avere un ruolo significativo nella patogenesi della BD. Inoltre, infliximab è stato segnalato per essere un nuovo agente, sicuro ed efficace nel trattamento del BD. Il nostro paziente ha beneficiato anche da questo regime di trattamento. Infliximab può essere un'opzione terapeutica alternativa non solo nei pazienti AS, ma anche in pazienti BD che sono resistenti ad altri farmaci.
In conclusione, anche se è raro, la coesistenza di BD e di AS si possono incontrare nella pratica clinica, e questa condizione dovrebbe essere tenuta in considerazione. Se c'è una resistenza ai trattamenti classicii, TNF-alfa bloccanti possono essere un'opzione alternativa terapeutica in queste malattie.
Conflitto di interessi
Nessun conflitto di interessi dichiarato dagli autori. • Top
• Abstract
• Introduzione
• presentazione di un caso
• Discussione
• Riferimenti

Riferimenti
1) Conn DL, Hunder GG, O'Duffy JD. Behcet's disease. In: Kelley WN (ed). Textbook of Rheumatology, 4th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders 2005: 1097-9.

Patient characteristics in Behçet disease: a retrospective analysis of 213 Turkish patients during 2001-4.

Alli N, Gur G, Yalcin B, Hayran M.

Department of Dermatology, Ankara Numune Education and Research Hospital, Ankara, Turkey.

BACKGROUND: Behçet disease (BD) is a chronic, inflammatory, multisystemic vasculitic disorder with a wide spectrum of clinical presentations. The highest prevalence is seen in Turkey. Specific diagnostic tools are yet to be discovered; thus, the diagnosis relies on physicians being acquainted with the symptoms and signs of the disease. OBJECTIVE: To investigate the epidemiologic characteristics of BD and to emphasize the typical clinical and laboratory characteristics. METHODS: This was a retrospective analysis of all the BD patients attending the Ankara Numune Education and Research Hospital throughout the years 2001-4. Diagnosis of BD was made according to the International Study Group criteria. A total of 213 patients were evaluated with respect to family history, clinical features, pathergy test, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), antistreptolysin O, and ferritin levels. When assessing disease activity, the active clinical manifestations on the day of the examination were taken into account. Correlations were analyzed between sex and age distribution, age of onset, disease duration, and family history; and between family history and age of onset, pathergy, clinical manifestations, and laboratory parameters. Correlations were also evaluated between pathergy positivity and clinical manifestations, and laboratory parameters. Correlations between activity scores and age of onset, duration, sex, family history, and laboratory data were also analyzed. RESULTS: The female : male ratio was 1.04, and the mean age of onset was 27 years. Family history did not affect age of onset or disease severity. Men presented with more active disease, and there was a weak but positive correlation between disease activity and CRP. No correlation was observed between duration and age of disease onset. The most common clinical presentations were oral aphthous lesions, genital ulcers, and skin lesions. Men more commonly presented with papulopustular lesions, pathergy positivity, and vascular, eye, and renal involvement, and women presented with arthritis/arthralgia more commonly than men. Vascular lesions, ESR, and CRP showed significant relationships with pathergy reaction. Eye involvement was not affected by age of onset. CONCLUSIONS: We believe our results indicate that the pathogenesis of BD is multifactorial. Hormonal factors seem to be of some influence, while genetic background and environmental factors seem to be the major contributors. Infections seem to be among the triggering environmental factors. Predisposing genes may affect the influence of environmental factors. Prevalence studies should be carried out periodically in those countries with a high prevalence of BD to keep up with the changing dynamics of the disease, which may also shed light on the as-yet unknown pathogenesis of BD.

PMID: 19824742 [PubMed - indexed for MEDLINE]

 

---

Traduzione

 

Caratteristiche del paziente nella malattia di Behçet: un'analisi retrospettiva di 213 pazienti turchi nel corso 2001-4.

Alli N, Gur G, Yalcin B, Hayran M.

Department of Dermatology, Ankara Numune educazione e la ricerca Hospital, Ankara, Turchia.

BACKGROUND: la malattia di Behcet (BD) è una malattia cronica, infiammatoria, multisistemica  vasculitica, con un ampio spettro di presentazioni cliniche. La prevalenza più alta si registra  in Turchia. Specifici strumenti diagnostici sono ancora da scoprire, dunque, la diagnosi si basa sulla conoscenza  dei sintomi e dei segni della malattia da parte dei medici.

OBIETTIVO: lo  studio delle caratteristiche epidemiologiche di BD e la sottolineatura delle tipiche caratteristiche  cliniche e di laboratorio.

METODI: Questa era una analisi retrospettiva di tutti i pazienti BD partecipanti di Ankara Numune Education and Research Hospital nel periodo 2001-2004. La diagnosi di BD è stata effettuata secondo i criteri del Gruppo di studio internazionale. Un totale di 213 pazienti sono stati valutati in relazione alla storia familiare, le caratteristiche cliniche,  pathergy test, velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), proteina C-reattiva (CRP), antistreptolisinico O, e livelli di ferritina. Nel valutare l'attività della malattia, i sintomi clinici attivi il giorno dell'esame sono  stati presi in considerazione. Sono state analizzate le correlazioni tra sesso e classi di età, l'età di esordio, la durata della malattia, e la storia della famiglia, e tra la storia familiare e l'età di esordio, pathergy, le manifestazioni cliniche e i parametri di laboratorio. Correlazioni sono state valutate tra positività del pathergy le manifestazioni cliniche, e i parametri di laboratorio. Inoltre le correlazioni fra le punte di attività e l'età di esordio, la durata, il sesso, la storia familiare, e i dati di laboratorio sono stati analizzate.

RISULTATI: femmine: maschio era 1,04, e l'età media di insorgenza era di 27 anni. La storia di famiglia non ha influenzato l'età di insorgenza o la gravità della malattia. Negli uomini con malattia più attiva,  c'era una correlazione positiva ma debole tra attività di malattia e CRP .Nessuna   correlazione tra la durata e l'età di esordio della malattia è stata osservata. Le presentazioni cliniche più comuni sono  state le lesioni aftose orali, le ulcere genitali, e le lesioni cutanee. Gli uomini più comunemente presentano lesioni papulo-pustolose, positività del pathergy test, e vascoluti,  il coinvolgimento oculare e renale, e le donne  presentano   l'artrite / artralgia più frequentemente rispetto agli uomini. Lesioni vascolari, VES, PCR mostrano una relazione significativa con reazione del pathergy. Il coinvolgimento oculare non è stato influenzato dall'età di esordio.

CONCLUSIONI: Crediamo che i nostri risultati indicano che la patogenesi della BD è multifattoriale. Fattori ormonali sembrano essere di una certa influenza, mentre il patrimonio genetico e i fattori ambientali sembrano essere i maggiori contribuenti. Le infezioni sembrano essere tra i fattori scatenanti ambientali. La predisposizione genetica  può influenzare i fattori ambientali. Studi di prevalenza devono essere effettuata periodicamente, in quei paesi con un'alta prevalenza di BD per stare al passo con le dinamiche di cambiamento della malattia, che può anche far luce sulla patogenesi di BD ancora sconosciuta.

PMID: 19824742 [PubMed - indexed for MEDLINE]

Behçet Disease: Evolution of Clinical Manifestations

Ideguchi, Haruko MD, PhD; Suda, Akiko MD, PhD; Takeno, Mitsuhiro MD, PhD; Ueda, Atsuhisa MD, PhD; Ohno, Shigeru MD, PhD; Ishigatsubo, Yoshiaki MD, PhD

Abstract

Clinical phenotypes of Behçet disease (BD) vary among ethnic groups. We chronologically analyzed the clinical manifestations of BD in 412 patients meeting the Japanese criteria for BD seen at 2 Yokohama City University hospitals from July 1991 to December 2007. We examined the onset of individual symptoms in each patient.

A single initial symptom appeared earlier than any other manifestation in 78% of the patients. Time from the initial symptom to diagnosis was 8.6 ± 10.1 years. Oral ulcer, the most common initial manifestation, preceded the diagnosis by 7.5 ± 10.2 years. Genital ulcer and eye and skin involvement appeared 1 or 2 years before diagnosis, whereas gastrointestinal, central nervous system, or vascular involvement developed later. The frequency of eye involvement was significantly higher in patients with neurologic lesions, but significantly lower in those with gastrointestinal or vascular involvement. However, no particular combination of major symptoms predicted the development of organ involvement. There has been a recent decrease in the rate of "complete" BD (patients having all 4 of the major symptoms of oral ulcers, genital ulcers, and eye and skin lesions), whereas the frequencies of arthritis, gastrointestinal, and vascular involvement have been increasing.

Further assessment may allow the detection of early predictors of the more aggressive disease, which requires more intensive treatment.

Abbreviations: BD = Behçet disease, CNS = central nervous system, ISG = International Study Group, SPT = skin pathergy test.

TRADUZIONE

Malattia di Behçet: L'evoluzione delle manifestazioni cliniche
Ideguchi, Haruko MD, PhD; Suda, Akiko MD, PhD; Takeno, Mitsuhiro MD, PhD; Ueda, Atsuhisa MD, PhD; Ohno, Shigeru MD, PhD; Ishigatsubo, Yoshiaki MD, PhD

Abstract: I fenotipi Clinici della malattia di Behçet (BD) variano tra i gruppi etnici. Abbiamo analizzato cronologicamente le manifestazioni cliniche di BD in 412 pazienti che soddisfano i criteri giapponesi per BD visti in due ospedali di Yokohama City University dal luglio 1991 al dicembre 2007. Abbiamo esaminato la comparsa dei sintomi individuali per ciascun paziente.

Un singolo sintomo iniziale si è manifestato in precedenza rispetto a qualsiasi altra manifestazione nel 78% dei pazienti. Il tempo dal primo sintomo alla diagnosi era di 8,6 ± 10,1 anni. ulcera orale, la più comune manifestazione iniziale, ha preceduto la diagnosi di 7,5 ± 10,2 anni. ulcere genitali e occhi e coinvolgimento cutaneo è apparso 1 o 2 anni prima della diagnosi, mentre gastrointestinale, sistema nervoso centrale, o il coinvolgimento vascolare sono sviluppati in seguito. La frequenza del coinvolgimento oculare era significativamente più alta nei pazienti con lesioni neurologiche, ma significativamente più bassa in quelle con interessamento gastrointestinale o vascolare. Tuttavia, nessuna particolare combinazione di sintomi principali ha previsto lo sviluppo di coinvolgimento d'organo. C'è stata una recente diminuzione del tasso di BD "completo" (tutti e 4 i pazienti con i sintomi principali di ulcere orali, ulcere genitali, e lesioni agli occhi e pelle), mentre le frequenze di artrite, gastrointestinali, e coinvolgimento vascolare sono stati in aumento.

Un'ulteriore valutazione può consentire l'individuazione di segnali precoci della malattia più aggressivo, che richiede un trattamento più intensivo.

Abbreviazioni: BD = malattia di Behçet, CNS = sistema nervoso centrale, ISG = gruppo di studio internazionale, SPT = test patergico pelle.

GRAVIDANZA E SINDROME DI BEHCET

INTRODUZIONE
La sindrome di Behcet viene diagnosticata solitamente negli anni in cui si può avere figli, in un momento in cui si può pensare di formarsi una famiglia.
Ecco perché diventa importante capire quali problemi si possono incontrare e quali trattamenti sono considerati sicuri da usare prima, durante e dopo la gravidanza.
La sindrome di Behcet non dovrebbe compromettere la fertilità nella donna. Gli
uomini con problemi ai testicoli e trattati con la colchicina possono riscontrare una riduzione della qualità degli spermatozoi, ma questo pare essere causato più dal Behcet in sé che non dalla colchicina. La sindrome di Behcet in gravidanza abitualmente non è associata a effetti tossici sulla madre o sul bambino. Nella maggior parte delle donne il Behcet sembra migliorare durante la gravidanza, ma è possibile che non segua lo stesso decorso in gravidanze successive, e non c’è modo al momento di prevedere se la malattia
migliorerà o peggiorerà in caso di una gravidanza particolare.

PROGRAMMARE UNA GRAVIDANZA
Se si pensa a una gravidanza, è importante parlarne con il proprio specialista. Alcuni dei trattamenti potrebbero necessitare di una modifica. È importante che tutte le donne che programmano una gravidanza inizino a prendere l’acido folico (che può essere acquistato in farmacia) per tre mesi prima del concepimento, per ridurre il rischio di spina bifida nel nascituro. È importante anche verificare di essere immuni dalla rosolia, si tratta di un
controllo che può essere eseguito con un semplice esame del sangue.

QUALE EFFETTO PUO’ AVERE LA GRAVIDANZA SULLA SINDROME DI BEHCET?
Durante la gravidanza, i numerosi cambiamenti nel sistema immunitario e a livello di ormoni, designati a proteggere e a far crescere il bambino, possono anche colpire direttamente il decorso clinico della sindrome di Behcet. Nella maggioranza delle donne che sono rimaste incinte (50-70 per cento) quanto il Behcet era attivo, la gravidanza è sembrata migliorare il problema, con remissioni che sono continuate spesso anche dopo la nascita del bambino. Comunque ci sono stati casi meno fortunati (15-30 per cento) in cui la
malattia è peggiorata durante la gravidanza, causando la formazione di ulcere dolorose in bocca e a livello vaginale. Questo può avere delle implicazioni per quanto riguarda il parto vaginale e la necessità di avere sollievo dal dolore.
Altre aree del corpo che possono essere interessate da un’infiammazione durante la gravidanza includono le grandi articolazioni e gli occhi, con il perseverare dei sintomi anche dopo la nascita del bambino.
In alcuni casi, per necessità della madre o del bambino, è necessario il parto cesareo. In seguito all’utilizzo di questo tipo di procedura alcune donne con il Behcet possono avere una reazione infiammatoria superiore alla media nella zona della ferita o un’emorragia, fenomeno patergico. Questo è la conseguenza di una iperattività dei globuli bianchi, che può mimare il segnale di un’infezione, che deve essere esclusa a priori per iniziare un trattamento con creme a base di steroidi. La guarigione della ferita pare non essere alterata.

QUALE EFFETTO PUO’ AVERE LA SINDROME DI BEHCET SU UNA GRAVIDANZA?

Sembra che la sindrome di Behcet non abbia nessuno o veramente pochissimi effetti dannosi sulla gravidanza: in ogni caso studi recenti suggeriscono che il tasso di aborto spontaneo può essere aumentato. Il diabete gestazionale (diabete che si sviluppa durante la gravidanza e che si risolve subito dopo) può essere più comune, ma questo può essere un dato riferito agli steroidi o ad altri trattamenti. Il tasso di tagli cesarei può essere superiore alla media, ma questo può essere dovuto a un parto troppo stancante e laborioso o perché alcuni medici possono raccomandarlo in caso di ulcere genitali severe.
Durante la gravidanza, tutte le donne sono maggiormente predisposte alla formazione di coaguli di sangue. Nella sindrome di Behcet, dove esiste già una tendenza alla formazione di coaguli che si possono sviluppare nelle vene e nelle arterie, tendenza dovuta all’infiammazione dei vasi sanguigni, il rischio di coaguli è ulteriormente innalzato. Questo colpisce maggiormente le vene profonde delle gambe, causando trombosi venose profonde. Raramente, nel caso di sindrome di Behcet, le vene all’interno del fegato (sindrome di Budd Chiari) o del cervello (trombosi venose cerebrali) possono essere coinvolte. L’utilizzo di sostanze che diluiscono il sangue, come l’eparina a basso peso molecolare, a volte è raccomandato nelle donne che hanno avuto una precedente trombosi o in quelle con altri fattori di rischio per coaguli di sangue, per aiutarle a ridurre il rischio. L’eparina viene somministrata attraverso iniezioni, che possono essere praticate in maniera autonoma una volta al giorno durante la gravidanza e per sei settimane dopo la nascita del bambino.

E A PROPOSITO DEL BAMBINO?

In situazioni eccezionali, sono stati riportati casi di bambini nati da madri ammalate, che soffrono di una forma transitoria di Behcet, che può durare dalle sei alle otto settimane dopo la nascita. Questo è dovuto al fatto che gli anticorpi attraversano la placenta: si verificano ulcere della bocca e nelle zone genitali del bambino, così come il cambiamento della pelle. Anche se questo è estremamente raro, dopo l’immediata esclusione di altre condizioni, i dottori potrebbero prescrivere steroidi per agevolare una rapida guarigione.

E’ SICURO PROSEGUIRE I TRATTAMENTI IN GRAVIDANZA?
Molti dei farmaci utilizzati nel trattamento della sindrome di Behcet sono sicuri da utilizzare durante la gravidanza; questi includono il prednisolone, le ciclosporine, tacrolimus e azatioprina. Prednisolone, ciclosporina e tacrolimus aumentano il rischio di sviluppare diabete gestazionale. A oggi c’è un’evidenza crescente che suggerisce che la colchicina è anche sicura da usare in gravidanza, e precedenti dubbi a proposito di associazioni con anormalità cromosomiche fetali non sono stati comprovati. Sostanze più recenti come Infliximab ed etanercept sono stati utilizzate per trattare altre condizioni infiammatorie in gravidanza e paiono sicuri. Teoricamente non andrebbero usati oltre la trentesima settimana di gestazione, per rendere minima la quantità di farmaco nel bambino al momento della nascita. In ogni caso, se il trattamento necessita di essere continuato per tenere sotto controllo la sindrome di Behcet, allora i vantaggiprobabilmente saranno superiori agli svantaggi teorici.

 

TRATTAMENTI NON SICURI

In origine la talidomide era usata come cura per la stanchezza mattutina in gravidanza, ma in seguito è stata ritirata, alla fine degli anni ’50 inizio anni ’60, quando si è capito che causava una mutazione congenita specifica che portava assenza o riduzione in lunghezza degli arti. È un efficace trattamento di ulcere orali e genitali nella sindrome di Behcet, ma non deve mai essere usato in gravidanza o in assenza di una contraccezione sicura. Il micofenolato mofetile può causare malformazioni fetali e teoricamente andrebbe sospeso prima della gravidanza. In alcuni casi può essere sostituito con l’azatioprina. Anche farmaci come il methotrexate a basse dosi, e farmaci citotossici come clorambucile e ciclofosfamide utilizzati nel Behcet per trattare l’infiammazione del cervello e dell’occhio devono essere evitati quando si programma una gravidanza, dal momento che anche loro possono causare anormalità fetali. Questi farmaci dovrebbero essere interrotti almeno tre mesi prima del concepimento per iniziare, se necessario, farmaci alternativi.

 

ALLATTAMENTO AL SENO

Durante l’allattamento, il rischio di assumere medicine che possono agire sul sistema immunitario del bambino deve essere controbilanciato con i numerosi benefici che dà il latte, e il rischio di una recidiva della malattia se non si prendono i farmaci. Prednisolone e azatioprina sono sicure da usare durante l’allattamento, e soltanto basse concentrazioni di ciclosporina e tacrolimus sono trasferite al latte, quindi possono essere considerate altrettanto sicure. Allo stesso modo la colchicina, che è secreta nel latte, non ha mostrato avere effetti collaterali associati al suo uso in madri che stanno allattando. Altre sostanze come Infliximab ed etarnecept non dovrebbero essere secrete nel latte, ma al momento non esistono ancora dati che assicurino la loro sicurezza durante l’allattamento.

Traduzione Italiano

L'interleuchina-21: un potenziale bersaglio terapeutico nella malattia di Behçet
Pubblicato il 25/01/2011
Nel corso della malattia di Behçet, un incremento di Th17 cellule T e una diminuzione cellule T regolatori sono stati osservati. Per individuare l’eventuale ruolo patogenetico di interleuchina-21, associata a differenziazione Th17, una team  ha paragonato la  produzione intracellulari e i livelli  sierici di questa citochina in 45 pazienti e 20 testimoni  sani.
Nel sangue periferico dei pazienti attivi non trattati , il tasso di cellule CD4 + T che producono l'interleuchina-21 erano significativamente più alti rispetto a pazienti inattivi trattati e dei testimoni; Allo stesso tempo, il livelli di interleuchina-21 era più alti nel siero e nelle culture surnatante

L'aumento di cellule T CD4 + è stato associatoa ad un aumento delle cellule Th17 e una diminuzione di cellule T regolatori.
Durante la stimolazione delle cellule T CD4 +, il contributo di interleuchina-21 ha comportato un aumento di cellule Th17 e una diminuzione di cellule T regolatori, mentre il blocco dell’ interleuchina-21  diminuiva la produzione di interleuchina-17A e interferone-gamma da parte delle cellule T CD4 + e aumentava le cellule T regolatori.
L'interleuchina-21 potrebbe avere un ruolo nella malattia di Behçet e fornire un bersaglio terapeutico.

Dr. Gabriel Silky

Terrier B et al. : Ruolo di primo piano di interleuchina-21 nel rottura dell'omeostasi delle cellule T nella malattia di Behçet. Razionale per un nuovo approccio terapeutico " 23o Congresso di Reumatologia francese (Parigi): 28 novembre - 1 dicembre 2010.

 

Testo originale 

Interleukine-21 : une cible thérapeutique potentielle dans la maladie de Behcet

Publié le 25/01/2011

Au cours de la maladie de Behcet, une augmentation des lymphocytes T Th17 et une diminution des lymphocytes T régulateurs a été observée. Pour rechercher le rôle pathogénique éventuel de l’interleukine-21, associée à la différenciation Th17, une équipe a comparé la production intra-cellulaire et les taux sériques de cette cytokine chez 45 patients et 20 témoins bien portants.

Dans le sang périphérique des patients actifs non traités, les taux de lymphocytes T CD4+ producteurs d’interleukine-21 étaient significativement plus élevés que chez les patients inactifs traités et les témoins ; de même les taux d’interleukine-21 étaient plus élevés dans le sérum et les surnageant de culture. L’augmentation des lymphocytes T CD4+ était associée à une augmentation des lymphocytes Th17 et une diminution des lymphocytes T régulateurs.

Lors de la stimulation des lymphocytes T CD4+, l’apport d’interleukine-21 entraînait une augmentation des lymphocytes Th17 et une diminution des lymphocytes T régulateurs, tandis que le blocage de l’interleukine-21 diminuait la production d’interleukine-17A et d’interféron-gamma par les lymphocytes T CD4+ et augmentait les lymphocytes T régulateurs.

L’interleukine-21 pourrait donc jouer un rôle dans la maladie de Behcet et constituer une cible thérapeutique.

 

Dr Gabriel Soyeux

 

Terrier B et coll. : Rôle majeur de l’interleukine-21 dans les perturbations de l’homéostasie lymphocytaire T au cours de la maladie de Behçet : rationnel pour une nouvelle voie thérapeutique ». 23e congrès Français de Rhumatologie (Paris) : 28 novembre-1er décembre 2010.

Journal of King Abdulaziz University - Medical Sciences, Vol. 17, n. 4 (2010)
HomeAboutLog InRegisterSearchCurrentArchivesAnnouncements
Home> Vol. 17, n. 4 (2010) Bawazeer>
Dimensione del carattere: Facoemulsificazione della cataratta estrazione in paziente con la malattia di Behçet
Ahmed M. Bawazeer

Astratto

La sicurezza e l'efficacia della chirurgia della cataratta facoemulsificazione nella malattia di Behçet sono valutate nella presente relazione. studio retrospettivo di operazioni alla cataratta facoemulsificazione eseguita nei pazienti con malattia di Behçet nel nostro ospedale. Tutti i pazienti erano senza infiammazione per 3 mesi prima della chirurgia. I pazienti sono stati seguiti da acuità visiva e di segni di recidive oculari della malattia di Behçet per almeno 4 mesi. Tredici gli occhi di 8 pazienti con malattia di Behçet sono stati arruolati nello studio. Ci sono stati sette maschi e una paziente di sesso femminile; entrambi gli occhi sono stati inseriti in 5 pazienti maschi. L'età media al momento della presentazione era 29,5 (range 25-42 anni). La media pre-operatoria migliore acuità visiva corretta era 0.94 (range 0,48-2,0). La media acuità visiva postoperatoria era 0.35 (range 0,1-1,3) (p = 0,0002). Un paziente ha avuto opacizzazione capsulare posteriore, mentre un altro paziente ha sviluppato una membrana neovascolare coroideale sottoretinica. Due (15,3%) pazienti avevano un aumento transitorio della pressione intraoculare. La chirurgia della cataratta con facoemulsificazione è sicuro ed efficace nei pazienti con malattia di Behçet, purché fossero ben gestiti, prima, durante e dopo l'intervento chirurgico.

The Journal of King Abdulaziz University - Medical Sciences, Vol 17, No 4 (2010)

HomeAboutLog InRegisterSearchCurrentArchivesAnnouncements

Home > Vol 17, No 4 (2010) > Bawazeer

Font Size:       Phacoemulsification Cataract Extraction in Patient with Behçet’s Disease

Ahmed M. Bawazeer

Abstract in inglese

The safety and the efficacy of phacoemulsification cataract surgery in Behçet’s disease are evaluated in this report. Retrospective study of phacoemulsification cataract surgeries performed in patients with Behçet’s disease in our hospital. All patients were free of inflammation for 3 months prior to surgery. Patients were followed up by visual acuity and for signs of ocular relapses of Behçet’s disease for at least 4 months. Thirteen eyes of 8 patients with Behçet’s disease were enrolled in the study. There were seven males and one female patient; both eyes were included in 5 male patients. The mean age at time of presentation was 29.5 (range 25-42) years. The mean pre-operative best corrected visual acuity was 0.94 (range 0.48 to 2.0). The mean postoperative visual acuity was 0.35 (range 0.1 to 1.3) (p = 0.0002). One patient had posterior capsular opacification, while another patient developed subretinal choroidal neovascular membrane. Two (15.3%) patients had transient rise of the intraocular pressure. Cataract surgery with phacoemulsification is safe and effective in the patients with Behçet’s disease, provided they were well managed before, during and after the surgery.

Korean J Gastroenterol. 2009 Mar 53 (3) :187-93.

[Diagnosis of intestinal Behcet's disease]

[Article in Korean]

Cheon JH, Shin SJ, Kim SW, Lee KM, Kim JS, Kim WH; IBD Study Group of the Korean Association of the Study of Intestinal Diseases.

Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea.

Due to similar manifestations of intestinal Behcet's disease (BD) to Those of Other colitis such as Crohn's disease or intestinal tuberculosis, it is still challenging for gastroenterologist to accurately diagnose intestinal BD in patients with ileo-colonic ulcers. Moreover, no reliable diagnostic criteria for intestinal BD have been developed yet. Therefore, IBD Study Group of Kasida was formulated to Establish the guidelines for the diagnosis of intestinal BD using a modified Delphi process. The novel diagnostic criteria for intestinal BD were developed based on two aspects; colonoscopic findings and systemic extra-intestinal manifestations, In which patients were categorized into 4 groups including definite, probable, suspected, and non-diagnostic for intestinal BD. Furthermore, Disease Activity Index for intestinal BD was developed through a Korean multicenter study. These diagnosis and disease activity guidelines will contribute to understand intestinal BD.

Am J Clin Dermatol. 2009, 10 (6) :411-8. doi: 10.2165/11310880-000000000-00000.Korean J Gastroenterol. 2009 Mar 53 (3) :187-93.

 

---

[Diagnosis of intestinal Behcet's disease]

 

[Article in Korean]

Cheon JH, Shin SJ, Kim SW, Lee KM, Kim JS, Kim WH; IBD Study Group of the Korean Association of the Study of Intestinal Diseases.

Dipartiment della  Medicina interna, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea.

A causa di manifestazioni intestinali simili  a quelle della  malattia di Behcet (BD) quali  coliti ,  tubercolosi intestinale o la malattia di Crohn, è ancora difficile  per gli gastroenterologi diagnosticare con precisione il BD intestinale in pazienti con ulcere ileo-colon. Inoltre nessun  criterio diagnostico affidabile  per BD intestinale  è stato  sviluppato ancora. Pertanto, IBD Study Group del KASID è stato formulato per stabilire le linee guida per la diagnosi di BD intestinale mediante un processo di Delphi modificato. I nuovi criteri diagnostici per BD intestinale sono stati sviluppati sulla base di due aspetti; manifestazioni colonscopiche  e quelle  extra-intestinali  nei quali i pazienti sono stati classificati in 4 gruppi, tra cui definito, probabile, sospetto e non diagnostico per BD intestinale. Inoltre, l’indice dell’attività della malattia per il BD intestinale, è stato sviluppato attraverso uno studio multicentrico coreano. Queste linee guida delle attività diagnostiche  e malattia Contribuiranno a capire il BD intestinale.

Am J Clin Dermatol. 2009, 10 (6) :411-8. doi: 10.2165/11310880-000000000-00000.

Eur J Ophthalmol. 2009 Nov-Dec; 19 (6) :998-1003.

Inflammatory mediators and posterior segment ocular involvement in Behcet disease.

Ozdamar Y, Berker N, Bahar G, Soykan E, Bicer T, Ozkan SS, Karakaya J.

Department of Retinal and Uveal Diseases, Ankara Ulucanlar Eye Research Hospital, Ankara - Turkey. yasemin_oz@yahoo.com

PURPOSE: To assess the serum level of mediators and their relationship with posterior ocular involvement in patients with Behcet disease (BD). METHODS: This study was a prospective, institutional clinical trial including 43 patients with ocular BD. Patients were divided into two subgroups: those with active posterior segment involvement (Group A) and those with inactive ocular BD (Group B). Group A included patients with posterior uveitis (vitritis or chorioretinal involvement), while Group B included patients with no active intraocular inflammation within the last 3 months. Serum levels of interleukin (IL) -6, IL-8, tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), vascular endothelial growth factor (VEGF), and malondialdehyde (MDA) were measured by sandwich enzyme-linked immunosorbent assay and spectrophotometric assay and compared among the groups by independent sample t test and Mann-Whitney U-test. RESULTS: Serum levels of the mediators in Group A (IL-6 [23.1 pg / mL], IL-8 [161.1 pg / mL], TNF-alpha [30.5 pg / mL], VEGF [455.9 pg / mL], MDA [10.7 microm]) were found to be Significantly Higher Than Those in Group B (IL-6 [12.2 pg / mL], IL-8 [48.4 pg / mL], TNF-alpha [18.6 pg / mL], VEGF [138.0 pg / mL], MDA [5.1 microm]). CONCLUSIONS: This study demonstrated that Increased serum levels of inflammatory mediators including IL-6, IL-8, TNF-alpha, VEGF, and MDA were possibly involved in the development of posterior uveitis in BD.

PMID: 19882576 [PubMed - in process]

---

 

Traduzione

Eur J Ophthalmol. 2009 Nov-Dec; 19 (6) :998-1003.

Mediatori infiammatori e il coinvolgimento oculare del segmento posteriore nella malattia di Behçet

Özdamar Y, Berker N, Bahar G, Soykan E, Bicer T, Ozkan SS, Karakaya J.

Dipartimento di retina e Uveal malattie, Ankara Ulucanlar Eye Research Hospital, Ankara - Turchia. yasemin_oz@yahoo.com

SCOPO: Per valutare il livello sierico dei mediatori e il loro rapporto con il coinvolgimento oculare posteriore nei pazienti con malattia di Behçet (BD).

METODI: Questo studio è stato uno studio prospettico, istituzionale clinico sperimentale  che ha coinvolto  43 pazienti con BD oculare. I pazienti sono stati divisi in due sottogruppi: quelli con un coinvolgimento attivo del segmento posteriore (gruppo A) e quelli con oculare BD inattivo (Gruppo B). Il Gruppo A ha coinvolto  pazienti con uveite posteriore (coinvolgimento del vitritis o del chorioretinal), mentre il gruppo B ha coinvolto  i pazienti con nessuna infiammazione intraoculare attiva negli ultimi 3 mesi. I livelli sierici di interleuchina (IL) -6, IL-8, fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa), fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), e malondialdeide (MDA) sono stati misurati con una enzima sandwich collegando il test immunoenzimatico e il test spettrofotometrico confrontando i gruppi con un  test indipendente dal campione e da Mann-Whitney U.

RISULTATI: I livelli sierici dei mediatori nel gruppo A (IL-6 [23,1 pg / mL], IL-8 [161,1 pg / mL], TNF-alfa [30,5 pg / mL], VEGF [455,9 pg / mL], MDA [10,7 microM]) sono risultati significativamente più elevati di quelli nel gruppo B (IL-6 [12,2 pg / mL], IL-8 [48,4 pg / mL], TNF-alfa [18,6 pg / mL], VEGF [138,0 pg / mL], MDA [5.1 microM]).

CONCLUSIONI: Questo studio ha dimostrato che l’aumento dei livelli sierici  dei mediatori infiammatori compreso IL-6, IL-8, TNF-alfa, VEGF, e MDA sono stati eventualmente coinvolte nello sviluppo di uveite posteriore in BD.

PMID: 19882576 [PubMed - in process]

[Headache in Behçet's disease: case reports and literature review]

[Article in Italian]

Volpinari S, Monaldini C, Capone JG, Lo Monaco A, La Corte R, Trotta F, Govoni M.

Cattedra e Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Ferrara, Italia. svolpinari@email.it

OBJECTIVE: To evaluate the prevalence of headache and its different patterns in patients with Behçet's disease (BD) with and without neurological involvement and to investigate clinical correlations. METHODS: Patients fulfilling the International Study Group criteria for Behçet disease (ISGc) were studied. Patients were invited to fill a "headache questionnaire", which consisted of two sections: the first one included demographic and anamnestic data, family history for both headache and BD, disease duration and clinical manifestations of BD; the second section included items about headache, investigated accordingly to International Headache Society diagnostic criteria (IHS, 2004). Clinical history and current comorbidities-medications were collected. Each patient underwent a neurological examination to assess neurological involvement (Neuro-BD) and, if necessary, instrumental investigations. One hundred-fifty healthy subjects matched for age and gender were used as control group for comparison. RESULTS: Of the 55 patients diagnosed as BD (ISG criteria) 41 patients adhered and were enrolled into the study. Headache occurred in 29 of BD patients (70,7%) and in 13 of Neuro-BD patients (92,8%). Migraine without aura did prove the most frequent type of headache in BD patients (with and without neurological involvement) and there were no differences in the frequency of the different pattern of headache between BD patients and controls. CONCLUSIONS: Headache is a frequent manifestation in BD and primary headache like migraine emerged as the most frequent type of headache. A careful search for headache should be included in the diagnostic work-up of BD since this manifestation may be related to the underlying disease.

---

 

Traduzione in italiano

[Mal di testa nella malattia di Behçet's: casi riportati  e revisione della letteratura]

[Articolo in italiano]

Volpinari S, Monaldini C, Capone JG, Lo Monaco A, La Corte R, Trotta F, Govoni M.

Cattedra e Unità Operativa Complessa di Reumatologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi di Ferrara, Italia. svolpinari@email.it

OBIETTIVO: Per valutare la prevalenza di mal di testa e delle sue tipologie nei pazienti con malattia di Behçet (BD), con e senza coinvolgimento neurologico e lo studio del le correlazioni cliniche.

METODI: I pazienti che soddisfano i criteri di gruppo internazionale di studio per la malattia di Behcet (ISGc) sono  stati studiati. Sono stati invitati a compilare un questionario "mal di testa", che consisteva in due sezioni: la prima sono stati inclusi dati demografici e dati anamnestici, la storia familiare di cefalea e BD, la durata della malattia e le manifestazioni cliniche di BD, la seconda sezione inclusi gli elementi per i mal di testa, secondo  i criteri l Internazionali del mal di testa e della sua diagnosi “International  Headache Society criteri a diagnostici “(IHS, 2004). La storia clinica e attuali comorbidità dei farmaci sono stati raccolti. Ogni paziente è stato sottoposto ad un esame neurologico per valutare il coinvolgimento neurologico (neuro-BD) e, nel caso fosse  stato  necessario anche  indagini strumentali. Cento cinquanta  soggetti sani appaiati per età e sesso sono stati utilizzati come gruppo di controllo per il confronto.

RISULTATI: Dei 55 pazienti diagnosticati come BD (criteri ISG) 41 pazienti sono  stati arruolati nello studio. Il Mal di testa si è verificato in 29 dei pazienti BD (70,7%) e in 13 dei pazienti Neuro-BD  (92,8%). L’Emicrania  senza aura si è  verificata  essere il tipo più frequente di cefalea nei pazienti BD (con e senza coinvolgimento neurologico) e non vi erano differenze nella frequenza del  tipo di mal di testa tra i pazienti BD e pazienti in  controllo. CONCLUSIONI: il mal di testa è una manifestazione frequente in BD , la cefalea  primaria come l'emicrania è emersa come il tipo più frequente di mal di testa. Una ricerca attenta di mal di testa deve essere inclusa nel work-up diagnostico di BD in quanto questa manifestazione può essere correlata alla patologia di base.

 

Bawazeer A, Raffa LH.

King Abdulaziz University Hospital, Jeddah, Saudi Arabia. drbawazeer@yahoo.com

Abstract

SCOPO: Descrivere la manifestazione clinica della malattia oculare di Behcet refrattaria con terapia a base di adalimumab.

METODO : Revisione retrospettiva delle cartelle.

RISULTATI: 21 occhi di 11 pazienti maschi con la malattia oculare di Behcet hanno ricevuto la terapia a base di adalimumab. Dei 21 occhi trattati, 17 hanno avuto un miglioramento dell’acuità visiva di più di tre punti (linee) dopo un follow up di 10,8 mesi. Dieci degli undici pazienti hanno mostrato una risoluzione completa dell’infiammazione entro quattro settimane. Il dosaggio dei corticosteroidi e degli immunosoppressori è stato ridotto nella maggioranza dei pazienti e annullato del tutto rispettivamente in tre e sei pazienti.

Un paziente trattato con infliximab ha mostrato un miglioramento dell’infiammazione dopo essere passato all’adalimumab. In nessun paziente sono stati osservati seri effetti collaterali.

CONCLUSIONI

Adalimumab pare essere efficace nel trattamento della malattia di Behcet. E’ stato mostrato come possa migliorare la capacità visiva e abbia inoltre un effetto sparing dei corticosteroidi e degli immunosoppressori. Può ridurre e mantenere in remissione la malattia.

Joint Bone Spine. 2010 Jul;77(4):330-4. Epub 2010 May 8.

Potete scaricare la versione in pdf da qui

 

Hans Seley, padre del termine stress, nel 1975 lo definì: "Sindrome generale di adattamento (SGA), ovvero una risposta aspecifica a qualsiasi richiesta proveniente dall'ambiente". Lo stress è una risposta fisiologica dell'organismo ad un qualsiasi cambiamento operato da stressor (fattori interni o esterni), che possa turbare l'equilibrio psicofisico dell'individuo. Tale risposta, in termini comportamentali, è uno dei cardini della capacità di interazione con il mondo esterno ed è un meccanismo di cui è dotata la specie umana, finalizzato alla sopravvivenza individuale. Hans Seley distingueva fra stress positivo (eustress) e negativo (distress) anche in base alla controllabilità degli eventi da parte del soggetto. Accanto ad una tensione positiva, o eustress (dal greco eu = bene), ne esiste una negativa o distress (dal greco dis = suffisso che indica qualcosa di negativo e distruttivo). La condizione di eustress si verifica quando le pressioni agenti sul soggetto rientrano nell'ambito della tollerabilità. In tale condizione, il grado ottimale di attivazione psicofisiologica consente la mobilitazione delle risorse dell'individuo, migliorandone le capacità di attenzione, concentrazione, percezione, memoria ed apprendimento (es. la reazione attacco-fuga che consente di far fronte ad un pericolo). Il distress, invece, si sviluppa quando, per un periodo più o meno lungo, si è sottoposti sia a situazioni che possano mettere in discussione la capacità di affrontarle, sia a condizioni d'eccessiva o, al contrario, di scarsa stimolazione. Coinvolgendo la mente ed il corpo esso predispone il soggetto a sentimenti e a comportamenti spesso disadattativi sul piano personale e sociale. Il distress non dipende solo dall'accumularsi degli eventi, ma anche da come vengono valutati e dal peso emotivo che viene loro assegnato. Fino agli inizi degli anni settanta, si pensava che la risposta allo stress attivasse soltanto il sistema nervoso egetativo (anche noto come autonomico, in quanto deputato all'innervazione dei visceri e quindi fuori dal controllo volontario) e quello endocrino. Alcune ricerche condotte all'inizio degli anni settanta hanno dimostrato, invece, un'influenza dello stress sui processi immunitari. È ormai esperienza comune la riattivazione dell'herpes labialis in concomitanza con cambiamenti (stressor) che turbano le abitudini di vita del soggetto (febbre, esami, ciclo mestruale, etc.). Partendo dall'ipotesi che la personale risposta emotiva possa influenzare, in termini di attivazione o di inibizione, il sistema immunitario, si è sviluppata una vasta area di ricerca, appartenente ad una scienza di recente nascita, denominata Psicoimmunologia, la quale è stata definita "la disciplina che studia in modo sistematico il sistema immunitario quale sistema in grado di reagire e modificare la sua attività anche sulla base delle interazioni tra individuo e ambiente mediate dal sistema nervoso relazionale" (Biondi, 1984). Il sistema immunitario, pertanto, diventa parimenti al sistema nervoso vegetativo e all'apparato endocrino un terzo sistema di regolazione della risposta allo stress. Le interazioni tra psiche da una parte e, sistema nervoso vegetativo, apparato endocrino, sistema immunitario dall'altra, sono oggetto di studio della psico-neuro-endocrino-immunologia. Il baricentro di tali interazioni è l'asse cortico-ipotalamicopituitario-surrene. L'ipotalamo è una struttura neurale complessa con un ruolo determinante nelle risposte somatiche ed autonome relative agli stimoli emotivi. Esso fa parte integrante del sistema limbico sottocorticale, deputato all'elaborazione degli stimoli mozionali ed intimamente connesso con i centri corticali superiori. L'ipotalamo, a sua volta connesso con l'ipofisi posteriore attraverso fibre nervose, produce ormoni che stimolano o inibiscono la sottostante ipofisi. L'ipofisi è una ghiandola endocrina destinata alla produzione di rmoni che regolano la funzione delle altre ghiandole endocrine del nostro organismo: ghiandole surrenali, tiroide, gonadi. Le ghiandole surrenali secernono: ormoni mineralcorticoidi , androgeni, cortisolo e catecolamine (80% adrenalina e 20% noradrenalina). L'adrenalina viene ecreta come ormone di emergenza in tutte le situazioni di pericolo immediato (reazione attacco-fuga = eustress). Essa, in quanto ormone dell'eustress, consente un adattamento rapido dell'organismo ad una situazione di pericolo immediato, mettendo quest'ultimo nelle ondizioni di superarlo. L'adrenalina infatti aumenta la frequenza cardiaca, la contrattilità della muscolatura striata, favorisce il rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale e mobilizza riserve energetiche di pronto utilizzo (glucosio). In condizioni di stress cronico, agisce sull'ipofisi, avorendo la produzione di ACTH (ormone adrenocorticotropo) che stimola la secrezione surrenalica di cortisolo, ormone prevalente in condizioni di distress. La noradrenalina, invece, ha la funzione di neurotrasmettitore del sistema nervoso vegetativo. Recentemente è stata avanzata l'ipotesi che lo stress possa aumentare la predisposizione di un individuo all'insorgenza di malattie autoimmuni, infettive, neoplastiche. Nella patogenesi delle malattie autoimmuni si riconosce sempre un'importante fattore stressante nella vita del soggetto colpito (morte di un familiare, separazione dal coniuge, preoccupazioni per i figli). L'evento stressante può essere un fattore causale, un fattore trigger, o più semplicemente un epifenomeno. Tutti gli studi condotti fin'ora, per valutare gli effetti dello stress sul sistema immunitario, hanno videnziato un'azione soppressiva. Gli eventi negativi della vita agiscono prevalentemente sul compartimento acquisito dell'immunità (cellule linfatiche) non lasciando intatta l'immunità innata. In individui che vivono in condizioni di stress cronico è stata osservata una riduzione dei linfociti ad azione regolatoria (T-suppressor), del numero delle cellule Natural Killer (NK), della loro funzione, e del numero dei linfociti con funzione helper (THelper). È ipotizzabile, pertanto, che la riduzione dei linfociti con attività soppressoria, associata ad una ridotta attività delle cellule NK, la cui funzione è la distruzione delle cellule infettate da virus e delle cellule neoplastiche, possa portare ad una disregolazione del sistema immunitario con risposta verso cellule self. In una rassegna, pubblicata su Immunology Today nel 1999 e dal titolo "The neuroendocrine immune basis of rheumatic disease", si afferma che la patogenesi delle malattie reumatiche dipende da una stretta correlazione tra sistema nervoso, endocrino ed immune. Infatti la produzione di cortisolo, favorita dal rilascio ipotalamico di CRH (corticotropin releasing hormone) e dall'ormone ipofisario ACTH, aumenta in tutte le condizioni di stress psicofisico e svolge un'azione immunosoppressiva, favorendo l'apoptosi (morte programmata) delle cellule T. Il sistema nervoso autonomo, fondamentale nelle reazioni acute a fattori stressanti, è importante nel mantenimento della flogosi che si riscontra nelle malattie autoimmuni (LES, artrite reumatoide, sclerosi sistemica, fenomeno di Raynaud idopatico o secondario, vasculiti). Nei pazienti affetti da artrite reumatoide si ha un'alterazione del controllo del sistema nervoso autonomo, sia in termini di attivazione che di inibizione. Le catecolamine, prodotte dall'attivazione di tale sistema, influenzano la proliferazione dei linfociti attraverso la presenza di specifici recettori adrenergici. Nel fenomeno di Raynaud primitivo o secondario, la componente emotiva gioca un ruolo determinante al pari della temperatura ambientale. Il vasospasmo, infatti, può essere scatenato da un forte stimolo emozionale, il quale attiva il sistema nervoso vegetativo, agendo sui recettori adrenergici della muscolatura liscia vascolare. Anche la prolattina prodotta dall'ipofisi sotto il controllo ipotalamico esercita un potente effetto immunomodulatore, aumentando la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule T. Gli ormoni prodotti dalle gonadi, sotto il controllo dell'asse ipotalamo-ipofisario, esercitano un controllo sulla funzione immunitaria. Gli ormoni maschili (androgeni) esercitano un'influenza inibitoria della risposta umorale e cellulare, gli ormoni femminili (estrogeni) sopprimono la risposta cellulare ma aumentano la risposta umorale. In donne in età fertile, affette da artrite reumatoide, A. Masi ha descritto una ridotta produzione di deidroepiandrosterone (DHEA). In pazienti affetti da Lupus Eritematoso Sistemico (LES), la prolattina e l'estradiolo sono associati con attività clinica della malattia. L'influenza degli ormoni sessuali è ancora più evidente durante la gravidanza (iperestrogenismo) a causa della eccessiva stimolazione ormonale. È stata avanzata l'ipotesi che il DHEA possa essere un farmaco utile per il trattamento del LES, consentendo lo shift linfocitario da Th2 a Th1. In modelli sperimentali di laboratorio, è stata dimostrata una variabile reattività allo stress tra pazienti affetti da artrite reumatoide e pazienti affetti da osteoartrite. Tale reattività è legata ad una differente capacità dell'asse corticoipotalamicopituitario- surrene di regolare la secrezione di prolattina, ACTH e cortisolo. Nei pazienti con artrite reumatoide vi è una aumentata risposta cardiovascolare allo stress associata ad una ridotta produzione di prolattina, rispetto ai pazienti con osteoartrite. In sintesi, lo stress, nei pazienti affetti da artrite reumatoide, attiva il sistema immune, ma non la conseguente down-regulation (regolazione in senso soppressivo). Nei veterani della guerra del golfo si ha una ridotta proliferazione cellulare antigene dipendente. Sui macrofagi sinoviali dei pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati ritrovati recettori per androgeni, estrogeni, corticosteroidi, catecolamine corroborando l'ipotesi di una funzione regolatoria sul compartimento dell'immunità innata. In conclusione, le cellule del sistema immunitario sono dotate di recettori per neurotrasmettitori ed ormoni e possono rispondere a tali mediatori con tre modalità differenti: ipofunzione (soppressione del sistema immunitario con aumentata suscettibilità alle infezioni); iperfunzione (iperattività delle cellule del sistema immunitario come si osserva nell'asma e nelle malattie allergiche); perdita della tolleranza al self (malattie autoimmuni).

INTRODUZIONE

 

Ippocrate, mitico fondatore della Medicina occidentale, fu probabilmente il primo a descrivere l’associazione clinica tra ulcere orali e genitali recidivanti con l’infiammazionedella parte interna dell’occhio (uveite), ma la malattia porta oggi il nome di Hulusi Behçet,un dermatologo turco che per primo ne accertò e descrisse la comparsa in tre malati. Si tratta di una malattia infiammatoria generalizzata che interessa prevalentemente i piccoli e medi vasi sia venosi che arteriosi (vasculite), caratterizzata da un decorso cronico recidivante e dal coinvolgimento prevalente di pelle (eritema nodoso, pseudofollicolite), mucose (ulcere orali e genitali) e occhi (panuveite); la malattia però può coinvolgere anche numerosi altri organi e sistemi, tra i quali l’apparato gastrointestinale (ulcere diffuse), le articolazioni (artrite), i grandi vasi (tromboflebiti, occlusioni arteriose e aneurismi), il sistema nervoso centrale, ecc..

N.B. È tuttavia importante precisare che non tutte le predette manifestazioni di malattia si manifestano sempre ed obbligatoriamente in tutti i malati.

 

 

DIFFUSIONE

 

La Malattia di Behçet (MB) è diffusa in tutto il mondo, anche se la sua maggiore prevalenza corrisponde all’area geografica dell’antica “via della seta”, che si estende dai paesi del bacino del Mediterraneo all’Estremo Oriente (Giappone e Corea); la MB fu inizialmente diffusa fino alle coste dell’Europa Nord-Occidentale (incluse le isole Britanniche) dalle navigazioni Fenice e, successivamente lungo le vie carovaniere che congiungevano oriente ed occidente, aperte da Marco Polo. La maggior frequenza dellamalattia si osserva in Turchia (20-420 casi per 100.000 abitanti). In Italia la sua prevalenza stimata è di circa 2,5 casi per 100.000 abitanti. Nell’Europa del Nord e negli Stati Uniti la sua incidenza è invece molto più bassa. L’età media di insorgenza della malattia, che è più frequente nei maschi (rapporto M/F di circa 2-10), si situa tra la seconda- terza decade di vita. Nei maschi, la MB risulta inoltre essere più severa in quasi tutte le sue manifestazioni. In genere il periodo di maggiore attività di malattia si verifica negli anni successivi all’esordio e tende a spegnersi nel corso degli anni, con il fisiologica declino della reattività immunitaria dell’individuo. Mentre le lesioni cutanee e mucose tendono ad avere un andamento intermittente ed a scomparire senza lasciare traccia, su alcuni organi come occhi, sistema nervoso e vascolare, i danni tendono ad accumularsi nel tempo, potendo determinare un’invalidità permanente.

ORIGINE DELLA MALATTIA

Le cause della MB non sono ancora note, ma è certo è che alla sua insorgenza concorrere un insieme di fattori genetici, infettivi e immunologici. E’ stato a lungo ipotizzato che un’anormale risposta immunitaria, indotta probabilmente da agenti infettivi in persone geneticamente predisposte, sia all’origine della malattia. Fattori genetici: la stretta associazione tra MB e l’antigene di istocompatibilità umano (Human Hystocompatibility Antigen o HLA) B51, presente sui linfociti T circolanti, è nota da tempo. Tale associazione costituisce l’evidenza più convincente a favore del ruolo dei fattori genetici nella malattia. Nella popolazione generale, l’HLA-B51 è presente in circa il 20% degli individui, mentre nei malati di MB è possibile trovarlo in una percentuale che varia tra il 50 e l’80% degli individui. La presenza dell’antigene HLA-B51 sembra anche associarsi ad una maggiore severità della malattia, dato che è più comune nei malati con manifestazioni più serie. Fattori infettivi: il ruolo scatenante di alcuni virus è stato ipotizzato per la prima volta dallo stesso Behçet nel 1937 e, successivamente, ha trovato supporto nel riscontro di particelle virali nei fluidi dei malati. Una maggiore prevalenza della MB è stata osservata tra le persone appartenenti ad un livello socio-economico popolare, provenienti da famiglie numerose e residenti in aree a basso tenore igienico. La maggior parte degli studi pongono l’attenzione su di un batterio, lo Streptococcus Sanguis (Ss) e su di un virus, l’Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1). Per quanto riguarda l’HSV-1, anticorpi e immunocomplessi circolanti specifici sono stati trovati in percentuale maggiore nei malati di MB rispetto ai soggetti esenti dalla malattia; inoltre, il codice genetico (DNA) del virus è stato trovato nelle ulcere genitali e intestinali. Tuttavia, i risultati di un trattamento antivirale sono controversi e l’HSV-1 è comune nella popolazione generale. Per quanto riguarda lo Ss, sia lo stesso microbo che un elevato titolo di anticorpi contro di esso sono stati rilevati più frequentemente tra i malati di MB; infatti, le lesioni nella MB iniziano comunemente nella bocca dove lo Ss fa parte della flora microbica residente; inoltre, i pazienti con MB manifestano maggiore frequenza tonsilliti e carie dentarie che comportano un aggravamento della sindrome. Infine, a volte, la terapia con antibiotici porta un certo beneficio ai malati di Behçet, a riprova del fatto che i microbi possono avere un ruolo nell’origine della malattia. Recenti studi indicano che, in Giappone, nell’ultimo decennio, l’incidenza della malattia è in declino a fronte di un aumento della patologia allergica, a riprova dell’importanza che le influenze ambientali hanno sulla malattia. Fattori immunologici: una risposta infiammatoria non specifica è peculiare della MB. L’ipotesi è che infezioni microbiche insieme ad altri fattori immunitari stimolino delle particolari cellule, i linfociti Th1, le quali a loro volta producono delle sostanze, chiamate citochine (come le interleuchine 1, 6 e 8, il Tumor Necrosis Factor alfa e l’interferone gamma), capaci di attivare le cellule dell’infiammazione, cioè macrofagi e granulociti neutrofili nella parete dei vasi (vasculite), con conseguente danno dei tessuti da questi irrorati. In un recente studio condotto al Policlinico di Padova3 è emerso che i malati con MB, rispetto ai soggetti sani, hanno livelli più alti di anticorpi IgM contro l’eparan solfato (HPS), un componente importante della parete vascolare. Anche se tale aumento non sembra correlabile all’attività di malattia né al il tipo di manifestazioni cliniche, gli anticorpi anti-Eparan Solfato potrebbero avere un ruolo rilevante nella patogenesi delle vasculiti ed in particolare della MB.In sintesi, l’origine della MB sembra dovuta a una risposta immunitaria anomala provocata da stimoli infettivi, ma legata anche a fattori di origine interna (HPS), che si manifesta nei soggetti con predisposizione genetica (HLA-B51).

DIAGNOSI

Poiché attualmente non ci sono ancora dei test eseguibili sul sangue periferico né degli esami strumentali o sui tessuti sufficientemente specifici e sensibili per la MB, la sua diagnosi si basa sull’accurato riconoscimento e rilevamento delle sue manifestazioni cliniche, che possono apparire non nello stesso momento, ma anche a distanza di anni le une dalle altre. Per facilitare la diagnosi e definire dei criteri diagnostici condivisi, nel corso degli anni, da parte di vari studiosi, sono stati proposti diversi raggruppamenti delle manifestazioni cliniche della malattia. Attualmente i criteri diagnostici maggiormente utilizzati nella pratica clinica sono quelli Behçet Disease Research Committee of Japan del 1988 e quelli rivisti del dell’International Study Group for Behçet's Disease del 19904. L’International Behçet Society Study Group sta elaborando dei nuovi criteri diagnostici su base clinica, che consentano una maggior accuratezza diagnostica così da permettere una diagnosi più precoce e ridurre le possibilità di errore.

Afte orali.

Spesso sono la prima e più frequente manifestazione della malattia con recidive almeno 3 volte all’anno e sono presenti in quasi tutti i pazienti nel corso della malattia. Possono precedere anche di diversi anni le altre manifestazioni. Singole o multiple, sono spesso molto dolorose tanto da impedire al paziente di mangiare. La più comune è la localizzazione anteriore (vestibolo, gengive, labbra, lingua) ma ci può essere anche una localizzazione posteriore (palato molle e duro, ugola, tonsille, faringe). Si possono suddividere in afte minori, le più comuni (diametro <1cm, in numero da 1 a 5, superficiali, moderatamente dolorose, guariscono senza cicatrizzazione in 4-14 giorni); afte maggiori, meno comuni (> 1cm, da 1 a 10, profonde e molto dolorose, guariscono con cicatrice, in 2-6 settimane); ulcere erpetiformi, le meno frequenti (gruppi di piccole afte del diametro di 2-3mm, tendenzialmente confluenti e dolorose).

Afte genitali.

Più grandi e profonde e con margini più irregolari e recidivano meno spesso rispetto a quelle orali. Solitamente sono dolorose e guariscono lasciando una cicatrice. Nei maschi possono localizzarsi sullo scroto o sul pene, nelle femmine sulle grandi e piccole labbra, sulla mucosa vaginale, sulla cervice; in entrambi i sessi si possono manifestare sull’inguine, nella zona perianale, sul perineo.

Lesioni cutanee.

La più frequente è l’eritema nodoso, costituito da aree di intenso arrossamento e rigonfiamento della cute; più frequente tra le donne, si localizza solitamente sulla superficie anteriore delle gambe ma anche su caviglie, volto, braccia e natiche. Le lesioni sono dolorose e, di solito, regrediscono spontaneamente, lasciando un’area molto pigmentata; talvolta ulcerano. Altre manifestazioni comuni sono la pseudofollicolite disseminata e ricorrente, lesioni similacneiche e papulo-pustolose.

Lesioni oculari.

Rappresentano il sintomo d’esordio nel 10-20% dei malati, anche se più spesso compaiono dopo le ulcere orali. Sono presenti nel 60-90% dei malati e sono frequentemente bilaterali, anche se compaiono in maniera asincrona e asimmetrica. Raramente sono descritte afte della congiuntiva. La panuveite (cioè infiammazione di tutta l’uvea, la fitta rete di capillari che avvolge l’occhio) o l’uveite posteriore (essudati ed emorragie perivasali, retinite con infiltrati, vitreite, papillite, papilledema, neurite ottica) sono più frequenti dell’uveite anteriore isolata (irido-ciclite e ipopion, ma anche come sclerite o episclerite). Il ripetersi di numerosi episodi di uveite, soprattutto se posteriore, pouò produrre danni anatomici permanenti che gradualmente, con il ripetersi degli episodi infiammatori conducono a un graduale ed irreversibile calo della funzione visiva, fino alla completa cecità.

Lesioni articolari.

Si verificano in circa la metà dei malati; sono delle artriti non erosive, in genere limitate a una o poche articolazioni; non sono deformanti né migranti. Le articolazioni più frequentemente interessate sono le ginocchia, le caviglie, i polsi e i gomiti. Gli episodi infiammatori si autolimitano e risolvono in 2-4 settimane.

Lesioni vascolari.

La vasculite, cioè l’infiammazione dei vasi, rappresenta l’alterazione patologica fondamentale della MB; ad essa si aggiungono frequenti fenomeni trombotici (tromboflebiti occlusive superficiali o profonde degli arti inferiori, trombosi della vena cava superiore o inferiore). Non è chiaro cosa scateni lo sviluppo delle trombosi nel Behçet ma, come si è detto sopra, una disfunzione dell’endotelio sembra svolgere un ruolo determinante. Il coinvolgimento vascolare è prevalente nei maschi e le vene sono interessate più frequentemente delle arterie.

TERAPIA

Il trattamento della malattia di Behçet varia a seconda dell’estensione e della gravità della forma e si basa sull’utilizzo di farmaci antiinfiammatori, immunomodulanti e immunosoppressori, inclusi i recenti agenti biologici. Le afte mucose e le manifestazioni della pelle, in genere rispondono bene al trattamento con corticosteroidi a basso dosaggio e colchicina, mentre le più minacciose forme con impegno viscerale (in particolare, quelle colpiscono gli occhi e sistema nervoso centrale), richiedono un approccio più aggressivo, basato sul ricorso ai corticosteroidi ad alto dosaggio in combinazione con i farmaci immunosoppressori ed, eventualmente, con gli agenti biologici (anti-TNF)5. La cura della malattia viene quindi adattata alle esigenze del singolo malato e all’andamento mutevole della malattia, che richiede una costante vigilanza sulla sua evoluzione. Si tratta in genere di cure prolungate che possono comportare l’insorgenza di fenomeni di intolleranza e di effetti collaterali, da cui deriva la necessità di regolari controlli e di continui scambi di informazioni tra malati e curanti. La cura di una malattia cronica complessa e dal decorso imprevedibile come la MB richiede quindi un continuo “gioco di squadra” tra specialisti (internista immunologo o reumatologo, oculista, dermatologo, ecc.) ma, soprattutto che tra medici, malati e i loro familiari si crei una solida partnership terapeutica. Infatti, un adeguato recupero di “salute” non consiste nel semplice ripristino di uno o più organi e funzioni compromessi dalla malattia, ma nel ristabilire la “funzionalità della persona” malata, malgrado la cronica evoluzione della malattia. Ciò può realizzarsi solo quando da parte del malato vi sia un effettivo e corretto coinvolgimento nella gestione della propria infermità. La malattia di Behçet provoca in chi ne soffre molta incertezza, ansia e sfiducia; a ciò si aggiunge il pesante fardello degli “obblighi” che essa impone, quali la regolare assunzione di terapie complesse e non scevre da rischi ed effetti collaterali, l’esecuzione di esami e visite periodiche, l’adozione di nuove regole di vita e di alimentazione, variazioni nei ritmi ed impegni di lavoro o studio, cambiamenti nel rapporto di coppia, con i familiari e con gli altri, ecc..

Tutto ciò comporta per il malato e la sua famiglia un gravoso “impegno” che in alcuni casi,accrescendo l’ansia e l’insicurezza, finisce per tradursi in un maggiore disagio. Molti riescono ad adattarsi, imparando “sulla propria pelle” la difficile convivenza con la malattia; in ogni caso, più la affronteranno con competenza, minore sarà il “tributo” da pagare in termini di complicanze ed effetti collaterali. Quindi, l’idea che dare delle semplici prescrizioni o delle sbrigative informazioni sia sufficiente a promuovere nei malati l’effettiva capacità di gestire la propria malattia è illusoria: perché essi raggiungano un reale livello di “competenza”, oltre alle informazioni è necessario che, attraverso una rigorosa educazione all’autogestione, i curanti sappiano insegnare loro anche i ragionamenti, i gesti e le tecniche per attuare in sicurezza le cure e controllare efficacemente la malattia6.

 

 

1. Ematologia e Immunologia Clinica, Dip. di Medicina Clinica e Sperimentale, Ospedale Universitario, via Giustiniani, 2, 35128, Padova;e-mail: renzo.marcolongo@sanita.padova.it ; tel. 0498212298, cell. 3355457750
2. Clinica Oculistica Dipartimento di Neuroscienze, Ospedale Universitario, via Giustiniani, 2, 35128, Padova; e-mail: sofia.tognon@unipd.it ; tel 049 8212117, cell. 335 7529364.
3. C. Briani, A. Doria, R. Marcolongo, S. Tognon, S. Ruggero, E. Toffanin, M. Ermani, A. Ghirardello, S. Zampieri, G. Semenzato.Increased titres of IgManti-heparan sulfate antibody in Behçet’s Disease. Clin Exp Rheumatol. 2006;24 (5 Suppl 42):S104-7.
4. International Study Group for Behçet's Disease.Criteria for diagnosis of Behçet's Disease, Lancet 1990; 335: 1078-1080.
5. Tognon S, Graziani G, Marcolongo R. Anti-TNF-αtherapy in seven patients with Behçet’s uveitis: advantages and controversialaspects. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1110: 474–484 (2007).
6. Marcolongo R. et al. CURARE CON IL MALATO: l’Educazione Terapeutica come postura professionale. Ed. CHANGE, Torino, 2006.

Incontinenza urinaria e malattia di Behçet

L’incontinenza urinaria determinata da vescica neurologia ( quindi ipercontrattile) in corso di neuro behcet, è una delle manifestazioni che più affettano la vita sociale, lavorativa ed emotiva dei pazienti.
Essere incontinente ti fa sentire preda del mondo, non sai più “controllare” il tuo corpo, le sue funzioni, così piano piano, preda di paure quali l’odore, ti isoli giorno dopo giorno sempre di più, ed a poco valgono gli ausili come gli assorbenti femminili specifici, chi soffre del problema, sa bene come, troppo spesso, non siano in grado di arginare la situazione.
La vescica neurologica che solitamente nasce da una mielite ( vasculite od infiammazione del midollo spinale), finora non poteva essere trattata se non con farmaci con grossi effetti collaterali ed altrettanto grandi controindicazioni, ma da Perugia e dalla sua clinica urologica, arriva una notizia stupenda.
Unico centro in italia, hanno iniziato a somministrare tramite microiniezioni nella parete vescicale la tossina botulinica, con risoluzione completa del problema per circa 10 mesi ( tempo di azione della tossina).
L’intervento, se così vogliamo classificarlo avviene in sedazione ( non in anestesia completa quindi senza effetti secondari) tramite una normale cistoscopia. Il giorno stesso od al massimo il giorno dopo avviene la dimissione ed antro 48 ore la tossina inizia il suo lavoro con immediata risoluzione del problema.
La clinica urologica di perugia, è diretta dal Prof.Massimo Porena
massimo.porena@ospedale.perugia.it
Per ogni informazione potete rivolgervi a lui direttamente o consultare il sito internet
www.ospedale.perugia.it

Per scaricare l'articolo completo clicca qui.

Per scaricare l'articolo completo clicca qui.

RELAZIONE SULLA EVIDENZA SCIENTIFICA DI EFFICACIA DI INFLIXIMAB PER LA TERAPIA DELLA MALATTIA DI BEHCET REFRATTARIA.
La relazione è stilata al fine dell’ inserimento del medicinale "Infliximab" nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento della Malattia di Behçet refrattaria alle terapie convenzionali.

Dott. Fabrizio Cantini
Direttore della U.O. Medicina II-Reumatologia
Ospedale Misericordia e Dolce – Azienda USL 4 – Prato

Dott. Carlo Salvarani
Direttore della U.O. Reumatologia
Ospedale S. Maria Nuova
Azienda Ospedaliera di Reggio Emilia

Dott. Ignazio Olivieri
Direttore del Dipartimento di Reumatologia della Lucania
Ospedale S. Carlo di Potenza e S. Maria delle Grazie di Matera.

Definizione.
La Malattia di Behçet è una vasculite sistemica ad eziologia sconosciuta che colpisce le arterie e le vene di grande, medio e piccolo calibro (1). Il decorso clinico è caratterizzato da manifestazioni ricorrenti mucoso-cutanee, oculari, articolari, vascolari, gastrointestinali e neurologiche. L’insorgenza della malattia è significativamente più frequente in soggetti HLA-B51 positivi (2).

Epidemiologia.
Dal punto di vista epidemiologico la Malattia di Behçet ha una distribuzione geografica caratteristica, con frequenza elevata in Africa Settentrionale ed in Medio ed Estremo Oriente ove si stima una incidenza di 15-80 casi/100.000/anno (3-6) e bassa in Europa ed USA dove l’incidenza è stimata in 0,6-2 casi/100.000/anno (7-10). Analogamente agli altri Paesi Occidentali, in Italia la Malattia di Behçet è rara. Un recente studio di popolazione condotto a Reggio Emilia ha evidenziato una incidenza di 0,24 casi/100.000/ anno con una prevalenza di 3,8 casi/anno (11). Tuttavia, presso i centri di Reumatologia di Prato e Reggio Emilia nel corso degli ultimi 10 anni è stata osservato un incremento della frequenza, in parte da riferire al fatto che le due città sono esposte a forte immigrazione da Paesi del Nord Africa, e del Medio ed Estremo Oriente.
La frequenza della Malattia di Behçet è uguale nei due sessi con l’eccezione dei paesi del Medio-Oriente ove sembra essere 3-4 volte più frequente nel sesso maschile (10). Il picco massimo di insorgenza è compreso tra i 20 ed i 35 anni (10).          

Eziopatogenesi.
La causa della Malattia di Behçet è sconosciuta. Non vi sono evidenze definitive circa la possibile eziologia virale o batterica (12-17).
C’è accordo unanime tra i ricercatori che la malattia è sostenuta da meccanismi di natura autoimmune con risposta di tipo Th1-dipendente. (18). Lo sviluppo appare comunque condizionato dalla suscettibilità genetica. E’ nota da tempo l’associazione con l’HLA B51 (2, 19-22).

Quadro clinico.
Le manifestazioni cliniche della MB sono proteiformi e la tendenza a recidivare ne rappresenta il comune denominatore. Le manifestazioni cutaneo-mucose rappresentano le manifestazioni più frequenti, mentre l’uveite, la meningo-encefalite, le trombosi dei grossi vasi e la colite sono le più gravi.
Manifestazioni meno severe della Malattia diBehçet
L’aftosi orale rappresenta il sintomo d’esordio della malattia nel 66%-71% dei casi e oltre il 97% dei pazienti presentano questa manifestazione clinica durante il decorso della malattia (23). Le afte, singole o multiple, sono dolorose, persistono per circa 2 settimane ed  esitano in guarigione senza reliquati cicatriziali, con forte tendenza a recidivare.
Le ulcere genitali compaiono in circa il 60%-70% dei pazienti durante il decorso della malattia, hanno aspetto simile alle afte orali, ma di solito sono più grandi e profonde, sono più dolorose e persistono più a lungo esitando in guarigione con esiti cicatriziali (23). Nel 4%-11% dei casi si osserva una orchiepididimite (23).
Le lesioni cutanee sono rappresentate dalle lesioni eritema nodoso simili, lesioni acne-simili e la pseudofollicolite, noduli pernio-simili alle mani (24,25). Queste lesioni compaiono in circa la metà dei pazienti, tendono a scomparire in 10-14 giorni e possono recidivare (24).
Le manifestazioni muscolo-scheletriche, osservate in circa il 50% dei pazienti, sono rappresentate dalle artralgie e dall’artrite periferica. Quest’ultima è di solito ad esordio acuto, in forma di mono-oligoartrite più spesso asimmetrica ad andamento autolimitante, non erosivo (26).  

Manifestazioni cliniche severe della Malattia di Behçet
Le manifestazioni oculari possono essere molteplici: iridociclite acuta, cataratta, glaucoma, vasculite del segmento posteriore, vitreite, retinite, edema retinico, degenerazione maculare cistoide, trombosi retinica arteriosa o venosa, distacco retinico (27). La manifestazione più temibile è l’uveite intermedia e posteriore, più spesso associata a vasculite retinica. Si osserva nel 40%-50% dei pazienti, colpisce più spesso il sesso maschile, è tipicamente recidivante, con una evoluzione grave fino alla cecità nel 25% dei pazienti (23).
Manifestazioni neurologiche quali la meningo-encefalo-mielite e l’angioite cerebrale si osservano in circa il 5% dei casi (23). L’interessamento neurologico si osserva più frequentemente nel sesso maschile ed è associato con una prognosi peggiore, esitando in morte del paziente nel 10% dei casi di una recente numerosa serie clinica (28).
Manifestazioni a carico dei grossi vasi quali le tromboflebiti ricorrenti superficiali e profonde, più spesso localizzate agli arti inferiori, si osservano nel 25% dei pazienti (29). L’embolia polmonare è rara. Spesso esitano in sindrome post-flebitica con edema cronico ed ulcere (30). L’interessamento dei grossi vasi venosi quali la vena Cava e le vene sovra-epatiche è caratterizzato da un elevato grado di mortalità (29).  
Le manifestazioni gastrointestinali si osservano nel 5% dei casi nei pazienti dei paesi occidentali e del bacino mediterraneo, mentre si riscontrano nel 30% dei pazienti in Giappone (31). Le manifestazioni cliniche sono secondarie alla formazione di ulcere mucose a livello dell’ileo e del colon. I segni e sintomi includono dolore addominale di tipo colico, diarrea che talora può essere sanguinolenta  e possibile perforazione (31).
Manifestazioni infrequenti. Sono da ricordare sporadiche segnalazioni di interessamento renale con segni clinici di glomerulonefrite (32) e cardiaco  con miocardite e cardiopatia ischemica da vasculite coronarica (33).

Diagnosi di MB.
In assenza di esami di laboratorio e strumentali specifici, la diagnosi è clinica e si basa sul riconoscimento della sindrome nelle sue proteiformi manifestazioni.

Terapia della Malattia di Behçet.
-Aftosi orale e genitale. Le forme più lievi vengono trattate con terapia topica: si impiegano preparati a base di corticosteroidi. Le forme più severe richiedono l’impiego di immunosoppressori: Colchicina 1-1,5 mg/die (34); Azatioprina (35), Talidomide 150-300 mg/die (36).  
-Altre manifestazioni cutanee e manifestazioni articolari. Rispondono bene alla colchicina, associando per breve tempo prednisone 12,5-25 mg/die (23).
Nei casi di monoartrite è utile la terapia cortisonica intra-articolare.

Terapia delle manifestazioni severe  della Malattia di Behçet
(oculari, vascolari, intestinali e neurologiche)

Richiedono l’impiego di corticosteroidi e immunosoppressori quali l’Azatioprina, la Ciclosporina, la Ciclofosfamide, il Clorambucil (23, 37). Questi trattamenti permettono un controllo della malattia nel 60%-70% dei casi con esito in deficit permanenti della funzione visiva e neurologica nel rimanente dei pazienti. In casi più gravi e resistenti la prognosi è infausta con esito in decesso (23, 38).

Terapie innovative.
Recenti studi sembrano sempre più evidenziare l’efficacia di nuove terapie quali l’IFNα-2a e i farmaci anti-TNFα. E’ allo studio in fase 2 la terapia di tollerizzazione per os con la sequenza peptidica 336-351 della heat shock protein (HSP) 60 coniugata a tossina colerica (38).

Farmaci anti-TNFα: Infliximab
Il razionale di impiego dei farmaci anti-TNFα è legato alla osservazione di elevati livelli sierici e nell’umore acqueo di TNFα in pazienti con Malattia di Behçet attiva e all’importante ruolo svolto da questa citochina nel determinismo delle manifestazioni cliniche della malattia (39-42).
Infliximab (Remicade) è il farmaco anti-TNFα per il quale vi è una consolidata evidenza di efficacia nel trattamento della Malattia di Behçet attiva complicata dalle manifestazioni più gravi. Il farmaco è un anticorpo monoclonale che si lega in modo specifico al TNFα, bloccandone la sua attività biologica. Si somministra per via endovenosa alle dosi di 5 mg/Kg.
Nel corso degli ultimi anni sono stati numerosi gli studi su singoli casi o su serie cliniche in aperto che hanno dimostrato l’efficacia di Infliximab nelle varie manifestazioni extra-oculari della Malattia di Behçet, tra cui di particolare importanza l’efficacia in pazienti con interessamento neurologico, intestinale e vascolare resistente alle terapie tradizionali (43-64).
E’ inoltre ampia l’evidenza scientifica relativa alla efficacia di infliximab nel trattamento della uveoretinite della Malattia di Behçet.
L’uveite, più spesso complicata da vasculite retinica, appare particolarmente resistente all’impiego di corticosteroidi ad alte dosi e agli immunosoppressori comunemente impiegati e si osserva progressione verso la ceicità nel 15%-25% dei pazienti (23,24, 65,66).
Una revisione della letteratura internazionale dimostra che Infliximab, impiegato generalmente alla dose di 5 mg/Kg per via endovenosa con infusioni al basale, dopo 2 e 6 settimane e poi ogni 8 settimane, è efficace nel controllare la flogosi oculare e nel prevenire le recidive dell’uveoretinite nell’80%-90% dei pazienti con Malattia di Behçet in precedenza resistenti a trattamenti con corticosteroidi associati ad almeno un immunosoppressore quale l’azatioprina, la ciclosporina, la ciclofosfamide, il clorambucile (67-87). Oltre a documentarne l’efficacia, tutti gli studi hanno evidenziato un ottimo profilo di sicurezza di impiego di Infliximab, senza eventi avversi severi.
Anche la nostra esperienza conferma i dati della letteratura. Abbiamo recentemente pubblicato uno studio longitudinale a lungo termine per valutare l’efficacia e la sicurezza di impiego di Infliximab in pazienti con Malattia di Behçet e uveoretinite resistente alle terapie convenzionali (88).     
Lo studio, in aperto, della durata di 24 mesi, aveva come obiettivo primario la valutazione dell’efficacia di Infliximab nella soppressione della flogosi oculare in pazienti con Malattia di Behçet e uveoretinite refrattaria definita secondo criteri internazionali. Costituivano obiettivi secondari dello studio la valutazione dei soggetti liberi da recidive nei 12 mesi successivi alla sospensione della terapia e il miglioramento dell’acuità visiva.
I pazienti venivano trattati con dose iniziale di prednisone di 1 mg/Kg/die e successiva riduzione fino alla sospensione entro 3 mesi, e Infliximab alla dose di 5mg/Kg ai tempi classici di somministrazione. I pazienti che non raggiungevano una risposta parziale dopo la 3° infusione uscivano dallo studio e venivano trattati con prednisone e un immunosoppressore diverso da quello precedente al reclutamento.   
Come misure di risultato venivano distinti : a) pazienti con remissione completa; b) pazienti con remissione parziale; c) non-responders
La terapia veniva protratta per 54 settimane ed i pazienti erano successivamente seguiti per altri 12 mesi.
Sono stati inclusi nello studio 12 pazienti. Dopo 54 settimane, al termine del trattamento, 9 pazienti su 12 (75%) erano in remissione completa, 1 in remissione parziale e 2 non responders. Dopo la prima infusione, 6/12 p. erano in remissione completa, e 9 dopo la terza. Solo 2 dei 9 pazienti in remissione completa avevano 2 recidive ciascuno durante il periodo senza terapia. L’acuità visiva era migliorata da 0.2±0.6 al basale a 0.5±0.2 dopo terapia (p<0.001), e le recidive si erano ridotte da 40 nell’anno precedente l’inizio della terapia con Infliximab a 5 dopo il trattamento (P<0.001). Il farmaco è risultato ben tollerato senza eventi avversi seri.

Considerazioni conclusive
La Malattia di Behçet è un disordine infiammatorio a genesi autoimmune che, per quanto rara, assume grande importanza socio-sanitaria poichè colpisce soggetti in giovane età e dà origine a manifestazioni cliniche pluridistrettuali tra cui quelle contraddistinte dalla maggiore gravità sono a carico dell’occhio, del sistema nervoso centrale, dell’intestino e dell’albero venoso. Le manifestazioni oculari determinano progressivo danno alla funzione visiva e in circa un quarto dei pazienti l’esito è la cecità. L’impegno cerebrale, quello intestinale e le tromboflebiti a carico dei grossi vasi venosi possono essere fatali.
L’evidenza scientifica dimostra che le terapie tradizionali con corticosteroidi e immunosoppressori non sono sufficienti a controllare le manifestazioni più gravi della Malattia di Behçet in almeno la metà dei pazienti.    
La ricerca di base ha evidenziato un importante ruolo della citochina TNFα nel determinismo delle manifestazioni cliniche della Malattia di Behçet e ciò ha costituito il razionale di impiego della terapia con il farmaco anti-TNFα, Infliximab. Il farmaco si è dimostrato di grande efficacia e tollerabilità nel trattamento dell’uveo-retinite, delle manifestazioni neurologiche, intestinali e vascolari resistenti alle terapie tradizionali, permettendo una remissione della attività di malattia nel 75%-90% dei pazienti.
Nonostante la consolidata evidenza scientifica di efficacia nella Malattia di Behçet, Infliximab non ha in scheda tecnica l’indicazione per il trattamento della malattia e delle sue complicanze maggiori quali l’uveite, il coinvolgimento vascolare, intestinale e neurologico.
Peraltro, nel corso del mese di Gennaio 2007 le Autorità Sanitarie Giapponesi ne hanno approvato l’uso per il trattamento della Malattia di Behçet.
Sulla base di queste argomentazioni appare quindi urgente ed importante un provvedimento delle Autorità Governative atto ad inserire il medicinale "Infliximab" nell'elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi dell'art. 1, comma 4, del decreto-legge 21 ottobre 1996, n. 536, convertito dalla legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento della Malattia di Behçet refrattaria alle terapie convenzionali.
In questo modo i pazienti affetti potranno usufruire di una terapia efficace nel dominare le complicanze più severe e prevenire i danni permanenti alla funzione visiva e neurologica.   


Dott. Fabrizio Cantini                            Dott. Carlo Salvarani                        Dott. Ignazio Olivieri


Bibliografia.
1.    Olivieri I, Salvarani C, Cantini F. Is Behçet's disease part of the spondyloarthritis complex? J Rheumatol. 1997 Oct;24(10):1870-2.
2.    Ohno S, Ohguchi M, Hirose S, et al. Close association of HLA Bw51 in Behçet’s disease. Arch Ophtalmol 1982; 100: 1455-8.
3.    Yuradkul S, Gunaydin I, Tuzun Y, et al. The prevalence of Behçet’s syndorme in a rural area of Northern Turkey. J Rheumatol 1988; 15: 820-2.
4.    Yamamoto S, Toyokawa H. Matsubasa J, et al. A natiowide survey on Behçet’disease in Japan: I. Epidemiological survey. Jpn J Ophtalmol 1974; 18: 282-90.
5.    Davatchi F, Shahram F, Akbarian M, et al. Epidemiology of Behçet’s disease in Iran. Proceedings of the 7th APLAR Congress of Rheumatology. pp. 95-98Nasution AR, Darmawan J, Isbagio H Eds., Churchill Livingstone, 1992.
6.    AlDalaan A, AlBalla S, AlSukait M, et al. The prevalence of Behçet’s disease in Al Qassim region of Saudi Arabia. In 7th International Conference on Behçet’s disease (Abs. C09). Rev Rhum (Engl. Ed.) 1996: 63: 538.
7.    Chamberlain MA. Behçet’s syndrome in 32 patients in Yorkshire. Ann Rheum Dis 1977; 36: 491-4.
8.    Zouboulis CC, Diawari D, Kirch W, et al. Adamantiades-Behçet’s disease in Germany: Data of the German registry in 1966. In: 7th International Conference on Behçet’s disease (Abs. C09). Rev Rhum (Engl. Ed.) 1996; 63: 538.
9.    Gonzalez-Gay MA, Garcia-Porrua C, Branas F, et al. Epidemiologic and clinical aspects of Behçet’s disease in a defined area of Northwestern Spain, 1988-1997. J Rheumatol 2000; 27: 703-7.
10.    Yazici H, Yurdakul S, Hamuryudan V. Behçet’s syndrome. In: Klippel JK, Dieppe PA. Rheumatology. 2nd Ed. Mosby, London 1998, pp. 7.26.1-6.
11.    Salvarani C, Pipitone N, Catanoso MG, et al. Epidemiology and clinical course of Behçet's disease in the Reggio Emilia area of Northern Italy: a seventeen-year population-based study. Arthritis Rheum. 2007; 57:171-8.
12.    Bang D, Cho YH, Choi H-J, et al. Detection of herpes simplex virus DNA by polymerase chain reaction in genital ulcer of patients with Behçet’s disease. In: 7th International Conference on Behçet’s disease (Abs. A19) Rev Rhum (Engl. Ed.) 1996; 63: 532.
13.    Lee E-S, Lee S, Bang D, et al. Herpes simplex virus detection by polymerase chain reaction in intestinal ulcer of patients with Behçet’s disease. In: 7th International Conference on Behçet’s disease (Abs. A18) Rev Rhum (Engl. Ed.) 1996; 63: 531.
14.    Cantini F, Emmi L, Niccoli L, et al. Lack of association between chronic hepatitis C virus infection and Behçt’s disease. Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 338-9.
15.    Kiraz S, Ertenli I, Benekli M, et al. Parvovirus B19 infection in Behçet’s disease. Clin Exp Rheumatol 1996; 14: 71-3.
16.    Mizushima Y. Behçet’s disease. Curr Opin Rheumatol 1991; 3: 32-5.
17.    Pervin K, Childerstone A, Shinnick T, et al. T cells epitope expression of mycobacterial and homologous human 65-kilodalton heat shock protein peptides in short term cell lines from patients with Behçet’s disease. J Immunol 1993; 151: 2273-82.
18.    Yazici H. The place of Behçet’s syndrome among the autoimmune diseases. Int Rev Immunol 1997; 14: 1-10.
19.    Mizuki N, Inoko H,Ando H, et al. Behçet’s disease associated with one of the HLA-B51 subantigens, HLA B*5101. Am J Ophthalmol 1993; 116: 406-9.
20.    Boiardi L, Salvarani C, Casali B, et al. Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) gene polymorphism in Behçet’s disease. J Rheumatol (in press).
21.    Mizuki N, Ota M, Kimura M, et al. Triplet repeat polymorphism in the transmembrane region of MICA gene: a strong association of six GCT repetitions with Behçet’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 1298-303.
22.    Salvarani C, Boiardi L, Mantovani V, et al. Association of MICA alleles and HLA-B51 in italian patients with Behçet’s disease. J Rheumatol 2001; 28(8):1867-70.  
23.    Kaklamani VG, Vaiopoulos G, Kaklamanis PG. Behçet’s disease. Semin Arthritis Rheum 1998; 27: 197-217.
24.    Shimizu TS, Ehrlich G, Inaba G, et al. Behçet’s disease (Behçet’s syndrome). Semin Arthritis Rheum 1979; 8: 223-60.
25.    Cantini F, Salvarani C, Niccoli L, et al. Behçet’s disease with unusual cutaneous lesions. J Rheumatol 1999; 26: 2469-72.
26.    Olivieri I, Padula A, Pierro A, et al. Le manifestazioni reumatologiche. In: La malattia di Behçet. Olivieri I, Ferri S, Pasero G, Eds. Società Editrice Universo, Roma 1995; pp. 49-57.
27.    Secchi AG, Tognon MS. Specific clinical aspects of ocular Behçet. In: 8th International Conference on Behçet’s disease. Reggio Emilia 7-9 October 1998; Proceedings: Abs. L23, pag. 74.
28.    Akman-Demir G, Kurt BB, Serdaloglu P, et al. Seven-year follow-up of neurologic involvement in Behçet’s syndrome. Arch Neurol 1996; 53: 691-4.
29.    Koc Y, Gullu I, Akpek G, et al. Vascular involvement in Behçet’s disease. J Rheumatol 1992; 19: 401-10.
30.    Chajek T, Fainaru M. Behçet’s disease. Report of 41 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1975; 54: 179-95.
31.    Yurdakul S, Tuzuner N, Yurdakul Y, et al. Gastrointestinal involvement in Behçet’s syndrome: a controlled study. Ann Rheum Dis 1996; 55: 208-10.
32.    Hamuryudan V, Yurdakul S, Kural AR, et al. Diffuse proliferative glomerulonephritis in Behçet’s syndrome. Br J Rheumatol 1991; 30: 63-4.
33.    Schiff S, Moffatt R, Mandel WJ, et al. Acute myocardial infarction and recurrent ventricular arrhythmias in Behçet’s syndrome. Am Heart J 1982; 103: 438-40.
34.    Aktulga E, Altac M, Muftuoglu A, et al. A double-blind study of colchicine in Behçet’s disease. Haematologica 1980; 65: 399-402.
35.    Hamuryudan V, Ozyazgan Y, Hizli N, et al. Azathioprine in Behçet’s syndrome: effects on long-term prognosis. Arthritis Rheum 1997; 40: 769-74.
36.    Gardner-Medwin JMM, Smith NJ, Powell RJ, et al. Clinical experience with thalidomide in the management of severe oral and genital ulceration in condition such as Behçet’s disease: use of neurophysiological studies to detect thalidomide neuropathy. Ann Rheum Dis 1994; 53: 828-32.
37.    Cantini F, Salvarani C, Niccoli L, et al. Treatment of thrombophlebitis of Behçet’s disease with low dose cyclosporin A. Clin Exp Rheumatol 1999; 17: 391-2.
38.    Pipitone N, Olivieri I, Cantini F, et al. New approaches in the treatment of Adamantiades-Behçet’s disease. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:3-9.
39.    De Vos AF, van Haren MAC, Verhagen C, et al. Kinetics of intraocular tumor necrosis factor and interleukin 6 in endotoxin-induced uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 1100-6.
40.    Planck SR, Huang X-N, Robertson JE, et al. Cytokine mRNA in rat tissues after systemic endotoxin treatment. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 924-30.
41.    Smith JR, Hart PH, Coster DJ, et al. Mice deficient in TNFR p55 and p75, IL-4 or iNOS are susceptible to endotoxin-induced uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39: 658-61.
42.    Mege JL, Dilsen N, Sanguedolce V, et al. Overproduction of monocyte derived tumor necrosis factor alpha, interleukin (IL)6, IL-8 and increased neutrophil superoxide generation in Behçet’s disease. A comparative study with familial Mediterranean fever and healthy subjects. J Rheumatol 1993; 20: 1944-9.
43.    Hassard PV, Binder SW, Nelson V, et al. Anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal Behçet's disease: a case report. Gastroenterology. 2001;120(4):995-9.
44.    Robertson LP, Hickling P. Treatment of recalcitrant orogenital ulceration of Behçet's syndrome with infliximab. Rheumatology (Oxford). 2001; 40(4):473-4.
45.    Travis SP, Czajkowski M, McGovern DP, et al. Treatment of intestinal Behçet's syndrome with chimeric tumour necrosis factor alpha antibody. Gut. 2001; 49(5):725-8.
46.    Andreu M, Ramanoelina J, Fajnkuchen F, et al. Treatment of severe Behçet's disease with anti-TNF-alpha: infliximab. A case report. Ann Med Interne (Paris). 2002; 153(6):414-5.
47.    Kram MT, May LD, Goodman S, et al. Behçet's ileocolitis: successful treatment with tumor necrosis factor-alpha antibody (infliximab) therapy: report of a case. Dis Colon Rectum. 2003; 46(1):118-21.
48.    Licata G, Pinto A, Tuttolomondo A, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody therapy for recalcitrant cerebral vasculitis in a patient with Behçet's syndrome. Ann Rheum Dis. 2003; 62(3):280-1.
49.    Mussack T, Landauer N, Ladurner R, et al. Successful treatment of cervical esophageal perforation in Behcet's disease with drainage operation and infliximab. Am J Gastroenterol. 2003; 98(3):703-4.
50.    Saulsbury FT, Mann JA. Treatment with infliximab for a child with Behçet's disease. Arthritis Rheum. 2003; 49(4):599-600.
51.    Katsiari CG, Theodossiadis PG, Kaklamanis PG, Successful long-term treatment of refractory Adamantiades-Behçet's disease (ABD) with infliximab: report of two patients. Adv Exp Med Biol. 2003; 528:551-5.
52.    Gulli S, Arrigo C, Bocchino L, et al. Remission of Behcet's disease with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy: a case report. BMC Musculoskelet Disord. 2003; 4:19.
53.    Andonopoulos AP, Meimaris N, Daoussis D, et al. Intra-articular anti-tumor necrosis factor alpha antibody in recalcitrant arthritis of Behçet's disease. Clin Exp Rheumatol. 2003; 21(4 Suppl 30):S57-8.
54.    Haugeberg G, Velken M, Johnsen V. Successful treatment of genital ulcers with infliximab in Behcet's disease. Ann Rheum Dis. 2004; 63(6):744-5.
55.    Sarwar H, McGrath H Jr, Espinoza LR. Successful treatment of long-standing neuro-Behçet's disease with infliximab. J Rheumatol. 2005; 32(1):181-3.
56.    Connolly M, Armstrong JS, Buckley DA. Infliximab treatment for severe orogenital ulceration in Behçet's disease. Br J Dermatol. 2005; 153(5):1073-5.
57.    Ribi C, Sztajzel R, Delavelle J, et al. Efficacy of TNF {alpha} blockade in cyclophosphamide resistant neuro-Behçet disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76(12):1733-5.
58.    Baki K, Villiger PM, Jenni D, et al. Behcet's disease with life-threatening haemoptoe and pulmonary aneurysms: complete remission after infliximab treatment. Ann Rheum Dis. 2006; 65(11):1531-2.
59.    Ju JH, Kwok SK, Seo SH, et al. Successful treatment of life-threatening intestinal ulcer in Behçet's disease with infliximab: rapid healing of Behçet's ulcer with infliximab. Clin Rheumatol. 2007; 26(8):1383-5.
60.    Endo LM, Rowe SM, Romp RL, et al. Pulmonary aneurysms and intracardiac thrombi due to Behçet's disease in an African-American adolescent with oculocutaneous albinism. Clin Rheumatol. 2007; 26(9):1537-9.
61.    Fujikawa K, Aratake K, Kawakami A, et al. Successful treatment of refractory neuro-Behcet's disease with infliximab: a case report to show its efficacy by magnetic resonance imaging, transcranial magnetic stimulation and cytokine profile. Ann Rheum Dis. 2007; 66(1):136-7.
62.    Byeon JS, Choi EK, Heo NY, et al. Antitumor necrosis factor-alpha therapy for early postoperative recurrence of gastrointestinal Behçet's disease: report of a case. Dis Colon Rectum. 2007; 50(5):672-6.
63.    Lee JH, Kim TN, Choi ST, et al. Remission of intestinal Behçet's disease treated with anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody (Infliximab). Korean J Intern Med. 2007; 22(1):24-7.
64.    Seyahi E, Hamuryudan V, Hatemi G, et al. Infliximab in the treatment of hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome) in three patients with Behcet's syndrome. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(7):1213-4.
65.    Nussenblatt RB. Uveitis in Behçet’s disease. Int Rev Immunol 1997; 14: 67-79.
66.    Sakane T, Takeno M, Suzuky N, et al. Behçet’s disease. N Engl J Med 1999; 341: 1284-91.
67.    Sfikakis PP, Theodossiadis PG, Katsiari CG, et al. Effect of infliximab on sight-threatening panuveitis in Behçet's disease. Lancet. 2001; 358(9278):295-6.
68.    Muñoz-Fernández S, Hidalgo V, Fernández-Melón J, et al. Effect of infliximab on threatening panuveitis in Behçet's disease. Lancet. 2001; 358(9293):1644.
69.    Triolo G, Vadalà M, Accardo-Palumbo A, et al. Anti-tumour necrosis factor monoclonal antibody treatment for ocular Behçet's disease. Ann Rheum Dis. 2002; 61(6):560-1.
70.    Morris DS, Gavin MP, Sturrock RD. The effect of anti-tumour necrosis factor alpha (infliximab) on sight-threatening uveitis in a patient with Behçet's disease. Adv Exp Med Biol. 2003;528:557-9.
71.    Mansour AM. Infliximab treatment of posterior uveitis. Ophthalmology. 2004; 111(1):197-8.
72.    Sfikakis PP, Kaklamanis PH, Elezoglou A, et al. Infliximab for recurrent, sight-threatening ocular inflammation in Adamantiades-Behçet disease. Ann Intern Med. 2004; 140(5):404-6.
73.    Sayarlioglu M, Cinal A, Topcu N, et al. Effect of infliximab on refractory uveitis in Behcet's disease. Ann Pharmacother. 2004; 38(5):901-2.
74.    Ohno S, Nakamura S, Hori S, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of multiple administration of infliximab in Behçet's disease with refractory uveoretinitis. J Rheumatol. 2004l; 31(7):1362-8.
75.    Benitez-del-Castillo JM, Martinez-de-la-Casa JM, Pato-Cour E, et al. Long-term treatment of refractory posterior uveitis with anti-TNFalpha (infliximab). Eye. 2005; 19(8):841-5.
76.    Falappone PC, Iannone F, Scioscia C, et al. The treatment of recurrent uveitis with TNF-alpha inhibitors. Reumatismo. 2004; 56(3):185-9.
77.    Markomichelakis NN, Theodossiadis PG, Pantelia E, et al. Infliximab for chronic cystoid macular edema associated with uveitis. Am J Ophthalmol. 2004; 138(4):648-50.
78.    Giansanti F, Barbera ML, Virgili G, et al. Infliximab for the treatment of posterior uveitis with retinal neovascularization in Behçet disease. Eur J Ophthalmol. 2004; 14(5):445-8.
79.    Wechsler B, Sablé-Fourtassou R, Bodaghi B, et al. Infliximab in refractory uveitis due to Behçet's disease. Clin Exp Rheumatol. 2004; 22(4 Suppl 34):S14-6.
80.    Lindstedt EW, Baarsma GS, Kuijpers RW, et al. Anti-TNF-alpha therapy for sight threatening uveitis. Br J Ophthalmol. 2005; 89(5):533-6.
81.    Arayssi T, Hamra R, Homeidan F, et al. The efficacy of a single dose of infliximab in the treatment of Behçet's disease uveitis. Clin Exp Rheumatol. 2005; 23(3):427.
82.    Tugal-Tutkun I, Mudun A, Urgancioglu M, et al. Efficacy of infliximab in the treatment of uveitis that is resistant to treatment with the combination of azathioprine, cyclosporine, and corticosteroids in Behçet's disease: an open-label trial. Arthritis Rheum. 2005; 52(8):2478-84.
83.    Lanthier N, Parc C, Scavennec R, et al. Infliximab in the treatment of posterior uveitis in Behçet's disease. Long term follow up in four patients. Presse Med. 2005; 34(13):916-8.
84.    Saurenmann RK, Levin AV, Rose JB, et al. Tumour necrosis factor alpha inhibitors in the treatment of childhood uveitis. Rheumatology (Oxford). 2006; 45(8):982-9.
85.    Abu El-Asrar AM, Abboud EB, Aldibhi H, et al. Long-term safety and efficacy of infliximab therapy in refractory uveitis due to Behçet's disease. Int Ophthalmol. 2005; 26(3):83-92.
86.    Merino G, Varas G, Díaz G, et al. Effectiveness of infliximab in patients with Behçet syndrome and severe uveoretinitis. Report of five cases. Rev Med Chil. 2006; 134(7):875-82.
87.    Tognon S, Graziani G, Marcolongo R. Anti-TNF-alpha therapy in seven patients with Behcet's uveitis: advantages and controversial aspects. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1110:474-84.
88.    Niccoli L, Nannini C, Benucci M, et al. Long-term efficacy of infliximab in refractory posterior uveitis of Behcet's disease: a 24-month follow-up study. Rheumatology (Oxford). 2007; 46(7):1161-4.

LA MALATTIA DI BEHCET
Dott.ssa P.Casoli, Dott.B.Tumiati
2° Divisione Medicina Interna. Azienda Ospedaliera S.Maria Nuova. Reggio Emilia
La sindrome di Behçet (SD) è una vasculite sistemica ricorrente, multisintomatica, a decorso cronico ed etiologia sconosciuta. Questa malattia è in grado di colpire tutti gli organi sia simultaneamente che susseguentemente e talora presenta una prognosi severa correlata all’organo maggiormente colpito. La SB è stata studiata in modo sistematico per molti anni e recentemente sono stati individuate molte informazioni che si riferiscono alla patogenesi, agli aspetti clinici, alla malattia durante la gravidanza e l’infanzia , alla sua prognosi ed alla terapia.
STORIA
La prima descrizione della sintomatologia della SB fu riportata da Ippocrate V sec aC, nel suo terzo libro di epidemiologia. Da allora, sintomi isolati sono stati descritti durante il 19° secolo, mentre sintomi concomitanti sono stati riportati nel 1985 e nel 1906. La triade di irite ed ulcere mucocutanee e genitali è stato identificata per la prima volta da Bluthe (1908). All’inizio di questo secolo Planner e Remenovsky e Shigeta riportarono il caso di un uomo che presentava irite ricorrente con ipopion ed ulcere mucocutanee e genitali. Gilbert (1919 – 1921) descrisse più tardi una irite settica ed una irite ricorrente con ipopion foruncolosi e pustole. Nel 1930 Adamantiades presentò alla Società Medica di Atene il caso di un maschio adulto di 20 anni che aveva sofferto di iriti ricorrenti con ipopion che portarono a cecità, flebiti, ulcere orali e genitali ed artrite delle ginocchia. Il liquido sinoviale del ginocchio era fluido e limpido. Nella discussione, questo autore asserì che le iriti ricorrenti con ipopion costituiscono una entità clinica a se stante§ Behçet nel 1924, esaminò un paziente con una storia di stomatite aftosa ricorrente, ulcere genitali , eritema nodoso e coinvolgimento oculare. Sei anni dopo fu descritto un altro paziente con malattia oculare ed ulcere genitali ed orali. Nel 1936 Behçet descrisse un terzo caso clinico analogo ai precedenti. Nel 1946 Adamantiades descrisse quello che egli considerò il quarto sintomo , la tromboflebite dei vasi retinici, d LIMBS o di entrambi , sebbene anche il suo primo paziente avesse già presentato tromboflebiti con ulcere agli arti inferiori. Durante gli anni successivi ulteriori sintomi furono descritti che coinvolgevano tutti gli altri organi del corpo. Nel 1996 furono presentati numerosi nuovi dati alla VII conferenza internazionale sulla SB in Tunisia. Il Professor M’Hamed Hamza si riferiva alla SB o alla sindrome di Adamantiades-Behçet per identificare una entità clinica che è probabilmente una malattia autoimmune geneticamente determinata.
EPIDEMIOLOGIA.
La SB ha una distribuzione generalizzata in tutto il mondo, sebbene la maggior parte dei casi sia riportata in Giappone, nel Medio Oriente e nella zona Mediterranea . Questa malattia si verifica per la maggior parte, quindi, nei territori dell’antica ‘via della seta’ che si estende dall’estremo Oriente al Mediterraneo passando attraverso pianure, montagne e deserti. La prevalenza della SB è aumentata durante gli ultimi 40 anni soprattutto in Giappone, dove in qualche parte del paese vi è una incidenza del 1% (10 persone su 100.000). In Iran l’incidenza annuale è approssimativamente di 345 pazienti su una popolazione di 60 milioni di persone. E la prevalenza varia da 16 a 100 pazienti ogni 100.000 persone.In Germania (Berlino-Ovest) la prevalenza era di 1,6 paz su 100.000 persone nel 1989 ed è salita a 2 paz su 100.000 persone nel 1994. Nell'A’abia del Sud la prevalenza è di 20 pazienti ogni 100.000 abitanti La prevalenza della SB nel Olmsted Country , Minnesota, è stata stimata essere da 1/3 a 1 /10 rispetto a quella del Giappone Nel Nord-Europa, la prevalenza è approssimativamente di 0.3 pazienti ogni 100.000 abitanti ed in Turchia di 5 ogni 100.000 o anche maggiore. L’aumenata prevalenza della SB può essere correlata ad una maggiore capacità diagnostica della malattia e, in qualche paese, anche alla migrazione.
ETA’ DI INSORGENZA
A seconda dei vari studi vi è una grande differenza sull’età di insorgenza della SB. In Germania l’età media è di 25 anni (in un range tra 5 e 55 aa)e, se viene esaminata per sesso, di 27 anni per gli uomini (range tra 7 e 61 aa) e di 24.5 anni per le donne (range tra 5 e 55 aa)In un altro studio, l’età di comparsa era 23.3 */- 8.7 anni. La maggior parte degli autori considera l’età di insorgenza della malattia quando nel paziente sono soddisfatti tutti i criteri diagnostici della SB. Tuttavia, l’età di insorgenza del primo sintomo varia dalla prima infanzia a oltre 78 aa , sebbene la maggiore frequenza si incontri tra 20 e 35 anni. Anche il rapporto tra maschi e femmine varia a seconda delle diverse aree esaminate. La malattia è prevalente negli uomini in Libano (11:1), Egitto (5.3 : 1) , Israele (3.8 : 1 ) , Turchia (3.4 : 1), Gracia (1,9 : 1 ) ed Iran (1.2 : 1 ) , mentre nelle donne è più frequente in Germania (1 : 0.9), giappone (1 : 0.8) , Brasile (1: 0.7) e Stati Uniti (1 : 0.2).
FAMILIARITA’ Talora la SB colpisce più di un membreo della stessa famiglia. In uno studio su 64 pazienti, 2 sorelle erano affette da SB. E’ stata descritta un’altra famiglia in cui due gemelli monocoriali HLA-identici avevano presentato una grave forma di malattia. La familiarità è presente nel 9 % dei pazienti Turchi, mentre è assente in Germania. Da studi recentissimi, la frequenza media della familiarità della SB si aggira intorno al 11 %.
CRITERI DIAGNOSTICI (Tab. 1)
La diagnosi di SB è difficile nei casi oligosintomatici. I primi criteri diagnostici sono stati proposti nel 1969, indi seguiti da quelli Giapponesi, da quelli di O’Duffy, di Zhang, , di Dilsen et al, di James e più recentemente si fa riferimento ai criteri diagnostici identificati dal Gruppo di Studio Internazionale per la diagnosi di SB (ISG). Sebbene alcuni autori a tutt’oggi ancora applichino criteri non ufficiali, da loro stessi individuati. La base dei nuovi criteri del ISG si riferisce alla presenza di ulcere oltre che mucocutanee anche genitali, follicolite o eritema nodoso, lesioni oculari e positività del pathergy test .
EZIOPATOGENESI
La causa della SB è ignota. La presenza di agenti infettivi, di una patogenesi autoimmune e di fattori genetici è stata intensamente valutata e studiata.
Agenti Infettivi.
Sia i dati epidemiologici che l’incidenza familiare favoriscono l’ipotesi di una genesi infettiva. Nei linfociti periferici di un numero limitato di pazienti è stato identificato con la polymerase-chain-reaction (PCR) un frammento di DNA del virus Herpes Simplex – 1 (HSV-1). Il DNA di HSV è stato anche identificato nelle biopsie delle lesioni ulcerative dei genitali , sempre con la PCR, ed in queste lesioni è stata identificata la proteina 289 binding-protein (bp) del DNA del HSV , assente nei controlli sani. Gli stessi autori hanno potuto evidenziare una reazioone positiva al DNA per il HSV nelle biopsie di ulcere intestinali dei pazienti affetti da SB. Ovviamente questi dati attendono conferma con studi su popolazioni di pazienti più estensive. Una possibile correlazione tra SB ed infezione da virus C è stata studiata, ma non stabilita. Nei pazienti con SB sono invece stati identificati anticorpi antistreptococcici verso alcuni tipi di Streptococcus sanguis (SS). I pazienti con SB presentano una frequenza maggiore di SS nella loro flora orale paragonati ai controlli, ed è stata confermata anche la presenza di anticorpi sierici verso certi sierotipi di streptococchi. In uno studio recente il DNA cellulare di SS è stato estratto da pazienti con SB e digerito (processato - DIGESTED) con E.Coli R1 . Il frammento è stato clonato ed è stato trovato un gene che codifica un peptide di 849 residui aminoacidici con una massa di 94.800 Da. Il ruolo di questa proteina non è stato chiaramente stabilito. E’ stata segnalata una associazione tra vasculiti ed infezione da Parvovirus B19. Dati recenti non sostengono un ruolo esercitato dal B19 nella patogenesi della SB, né è stata evidenziata una correlazione diretta tra il Parvovirus B19 e le manifestazioni articolari e vascolari della SB. Nel 1993 è stato riportato un incremento dell’isotipo di immunoglobuline A (IgA) di anticorpi specifici per la HEAT SHOCK proteina –65 (HSP65) del micobatterio della TBC , che può cross-reagire con certi sierotipi di SS. Inoltre, sono stati studiati sia in controlli sani che in pazienti affetti da SB la risposta T-proliferativa a quattro peptidi micobatterici HSP di 65 Da e di quattro peptidi omologhi derivati dalla sequenza del HSP umano di 60 Da. Si è osservata una significativa risposta gamma/delta T cellulare ai peptidi micobatterici ( nel 76% dei pazienti con SB) ed ai peptidi umani (nel 42 % dei pazienti con SB), rispetto a quanto osservato per i controlli ( nel 4 % dei casi). Per la specificità di questi peptidi in caso di SB, questa risposta proliferativa potrebbe essere applicata come test diagnostico. Tuttavia non è stato accertato un ruolo patogenetico di questi peptidi HSP. Meccanismi immunologici
Meccanismi autoimmuni sono coinvolti nella patogenesi della Sbsebbene non tutti gli autori siano in accordo nel definire la SB una malattia autoimmune. Le differenze maggiore tra SB e le malattie autoimmuni sono:
• la prevalenza del sesso maschile anzicchè femminile(soprattutto nelle forme più gravi di SB),
• la mancanza di una associazione con i cosiddetti tipi HLA dell’autoimmunità,
• l’assenza di autoanticorpi ,
• l’iperreattività B-cellulare
• e l’ipofunzione T-cellulare.

Forse è l’esposizione ad alcune sostanze chimiche come organofosfati ed alcuni composti organocloridrici , può esercitare un ruolo determinante nella patogenesi della malattia. Tuttavia sono stati descritti alcuni aspetti immunologici del SB. L’ aspetto microscopico più frequentemente nelle sedi di SB in fase attiva è una vasculite immuno-mediata. Al livello cellulare, infatti, T-cellule CD4 sono state trovate negli essudati flogistici perivascolari e le cellule Th1 rispondono a vari stimoli per produrre interleukina-2 (IL-2) , interferone-y (IFN-y) e tumor-necrosis-factor-B (TNF-B). Inoltre i livelli di interleukina-8 (IL-8) sono più elevati nei pazienti con SB in fase di attività. ; questa citokina ha un potente effetto sui neutrofili e partecipa alla risposta infiammatoria . In corso di malattia più grave sono stati trovati livelli sierici aumentati di IL-1B e di growth-factor basico dei fibroblasti. In uno studio recente, elevati livelli plasmatici di IL-10 è stato travato nei pazienti con SB indipendentemente dalla fase di attività della malattia , mentre i livelli di IL-12 e del recettore solubile del TNF (s-TNFR)correlerebbero con la attività di malattia . Gli autori suggeriscono che i livelli di s-TNFR possono essere considerati un marker biologico dia ttività della malattia. Livelli aumentati dei subset cellulari CD56+, CD4+CD16+, CD4+CD56+ e CD8+CD11B potrebbero indicare una aspecifica attivazione dei T-linfociti.In uno studio recente, un numero aumentato di cellule T y-delta e di cellule natural Killer (NK) è stato riportato discutendone un eventuale ruolo nella patogenesi della SB. Nelle sedi di maggiore flogosi, vi è un accumulo del subset gamma-delta BB3+ TCR delle cellule mononucleate ematiche che verosimilmente partecipano all’indizione ed al mantenimento della malattia locale. Il siero dei pazienti con SB aumenta l’aderenza di cellule polimorfonucleate normali alle delle cellule dell’endotelio ombelicale unmano, in monostrato, in vitro . Questo si può spiegare per un’aumentata espressione dei CD11a e CD 18 sui neutrofili normali e sulle molecole di adesione intercellulare 1. Questi risultati possono spegare il meccanismo responsabile dell’accumulo di neutrofili nella sedi di malattia. Al contrario, l’attivazione di monocidi può spiegare la produzione di citokine pro-infiammatorie responsabili della cronicità dell’infiammazione. Oltre a ciò nei tessuti sede di maggior flogosi del SB è stata identificata la formazione di immunocomplessi. La fibronectina è una componente di questi immunocomplessi e può partecipare alla clearance degli immunocomplessi. Tuttavia, non è stata stabilita alcuna relazione tra immunocomplessi circolanti e concentrazioni di fibronectina, è ciò indica che la presenza di immunocomplessi sulla parete vasale è indipendente dai livelli di immunocomplessi circolanti. I livelli plasmatici di endotelkina – 1 , aumentati in corso di SB, potrebbero essere correlati alla presenza di trombosi e vasculite. Tuttavia, elevati livelli di endotelina – 1 non correlano con i paramnetri clinici di SB. La sindrome da antifosfolipidi è caratterizzata da aborti spontanei, trombocitopenia, coinvolgimento vascolare, come trombosi venosa o arteriosa. Questa sindrome può primaria o secondaria se associata ad altre patologie autoimmuni o di altra eziologia. Vasculiti ricorrenti e trombosi sono gli aspetti chiave della SB e qualche aspetto clinico ricoreda quello della sindrome da antifosfolipidi.. Gli anticorpi antifosfolipidi detti lupus anticoagulante ed anticorpi anticardiolipina (IgG e IgM) sono i markers della sindrome. I sieri dei pazienti con SB sono stati studiati per evidenziare l’eventuale presenza di questi anticorpi. Sebbene solo 16 su 70 pazienti studiati fossero positivi per questi anticorpi, era presente una correlazione diretta statisticamente significativa tra la presenza di antifosfolipidi nella SB e la malattia vascolare retinica. La determinazione di anticorpi anticardiolipina può servire come marker di rischio aumentato di sviluppare qualche manifestazione clinica ; al contrario, questi anticorpi non giocano un ruolo maggiore nella patogenesi della SB. Il danno endoteliale può essere indotto da un aumentato livello sierico del fattore di von Willebrand. Questo fattore è aumentato nei pazienti con SB, specialmente in quelli con vasculite . Gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA)è elevato in una minoranza di pazienti affetti da SB, ma anche in questo caso sono presenti soprattutto nei pazienti con vasculite.
Fattori genetici

Il ruolo dell’HLA-B5 è stato estensivamente studiato negli annni precedenti. In studi più recenti è stata documentata la presenza dell’allele HLA-B5101nel 72% dei pazienti con SB ed è stato osservato che predispone, specialmente negli uomini, a presentare una forma più severa di malattia, come uveiti ed eritema nodoso. Studiosi giapponesihanno evidenziato che l’analisi polimorfica del Tuk-a microsatellite localizzato tra i geni HLA e quelli del TNF ha evidenziato che il gene della SB è localizzato presso il gene HLA-b, ma non è il gene HLA –B51stesso. Si ritiene che altri importanti geni correlati alla SB esistano nella regione tra TNF e HLA-B o HLA-C, compresi i geni MIC, PERB e NOB. Utilizando le considerazioni sovra-esposte, è stato preso in considerazione un possibile modello che spieghi l’eziopatogenesi del SB: un fattore esogeno (virale o batterico) è presentato dai macrofagi ed è riconosciuto dai T-linfociti CD4+ nel contesto degli antigeni MIC di II classe. Cellule Th – 1 attivate producono citokine ( IL-2, IFN-y, TNF-b) ed inducono una proliferazione B-cellulare. L’IFN-y attiva i macrofagi a rilasciare TNF-a, e IL-8 che possono indurre l’espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali. L’IL-8 induce anche la chemiotassi ed attiva i neutrofili: entrambi gli eventi sono responsabili del passaggio sia dei polimorfonucleati che di T-linfociti attivati attraverso l'’ndotelio, verso le sedi di flogosi. I fattori genetici possono contribuire alla costituzione ed al’’evoluzione della malattia.
PATOLOGIA
L’aspetto istologico più importante è una vasculite WIDESPREAD che è responsabile dell’insufficienza d’organo. Dll’esame autoptico del tessuto cerebrale la demielinizzazione è il quadro più frequente, seguita dall’encefalomalacia in sedi multiple associata ad infiltrazione cellulare perivascolare. Questi aspetti sono localizzadi nel peduncolo cerebrale, nel midollo spinale, nel cervello e nel cervelletto. Altre lesioni cerebrali comprendono la meningoencefalite, l’atrofia cerebrale e la trombosi vascolare Nella retina , la vasculite di arterie e vene e l’infarto retinico sono i quadri clinici più frequenti. Nel polmone, infezioni, edema , pleutìrite, sono gli aspetti più frequentemente riscontrati.In caso di emoftoe, sono stati evidenziati aneurismi polmonari multipli che comunicano con i bronchi e trombosi venose. Nei casi con cinvolgimento cardiaco , la pericardite con versamento pericardico, , l’endocardite e la miocardite sono i quadri più frequentemente rilevati. Sporadicamente, si sono osservate arteriti coronariche , aneurismi delle coronarie e fibrosi miocardica. Le lesioni del tratto alimentare comprendono ulcere sulla mucosa orale, con caratteristica infiltrazione di cellule polimorfiche e mononucleate. Meno frequentemente, sono state evidenziate ulcere esofagee. Ulcere dell’ileo e del colon possono complicarsi con perforazione intestinale e peritonite. In qualche paziente sono state evidenziate distruzione della superficie epiteliale, infiltrazione di linfoplasmacellule e polimorfonucleati, perdita delle cellule secretrici e formazione di cripte. Raramente sono state segnalate epatiti, pancreatiti e colecistiti. Sono state anche segnalate sporadicamente glomerulonefriti focali necrotizzanti e proliferative con depositi di immunocomplessi. Nelle sezioni istologiche sono state identificate vasculiti classiche ed eritema nodoso applicando i seguenti criteri:
1. necrosi fibrinoide della parete vasale;
2. cellule infiammatorie che invadono la parete vasale e la penetrano;
3. necrosi o iperplasia delle cellule endoteliali

Le caratteristiche istologiche dell’eritema nodoso sono la flogosi dei setti con la presenza di linfociti e rari istiociti: Nel pannicolo lobulare sono stati evidenziati linfociti, istiociti e, occasionalmente , anche eosinofili. In un quarto dei casi può errese rilevata la formazione di granulomi (cellule giganti, cellule epitelioidi e linfociti). Raramente può manifestarsi una panniculite acuta necrotizzante. Altri aspetti caratteristici sono rappresentati da linfociti perivascolari, flogosi del derma, vasculite linfocitaria, fibrosi moderata, flebite e aggregati/noduli linfoidi. Sensa una precisa informazione clinica e impossibile differenziare le lesioni dell’eritema nodoso nei pazienti con SB rispetto a quelle associate ad altre vasculiti sistemiche. Gli aspetti istopatologici delle lesioni cutanee della SB sono caratterizzate dalla vasculite neutrofilica chemiotattica che consiste in agglomerati/conglomerati intravascolari di neutrofili, cellule endoteliate edematose, necrosi fibrinoide ed un misto di infiltrati cellulari perivascolari. Questi aspetti sono di grande valore diagnostico. Studi immunoistologici del pathergy test hanno evidenziato infiltrazioni simili a quella osservate nelle reazioni da ipersensibilità ritardata. La maggior parte delle cellulòe sono CD4+, e quasi tutte esprimono CD45Ro e la metà di esse esprimono fortemente HLA-DR. Le cellule endoteliali esprimono molecole di adesione intercellulari-1, ma non molecole di adesione vascolare-1. Questo aspetto suggerisce che alla base della reazione flogistica vi sia un danno epidermico diretto, piuttosto che una reazione dipendente dall’antigene.
ASPETTI CLINICI DELLA SINDROME DI BEHCET

AFTOSI
Ulcere orali .Le ulcere o afte orali si manifestano frequentemente come primo sintomo della SB (dal 64% al 71 %) e costituiscono la pietra miliare per la diagnosi. Nella maggior parte degli studi effettuati, questo sintomo è presente in quasi tutti i pazienti durante il corso della malattia. Le ulcere orali si manifestano nella membrana mucosa delle labbra, delle gengive, della mucosa del vestibolo orale e sulla lingua; sono molto dolorose e durano per un periodo variabile da pochi giorni a due settimane; talora singole, talora raggruppate o disseminate e sono frequentemente ricorrenti, specialmente durante i primi anni della malattia. Iniziano come una papula rossastra che successivamente diviene una vescicola, si ulcera e mantiene un centro biancastro con bordi rossastri e cercinati; la loro superficie è ricoperta infatti da una pseudo-membrana giallastra; presentano dimensioni variabili da 2 a 10 mm e guariscono senza cicatrice.: Si possono anche evidenziare ulcere di dimensioni minori, oppure maggiori, oppure erpetiformi. In quest’ultimo caso sono generalmente di piccole dimensioni, numerose e raggruppate. Talora vi può essere un interessamento del palato, delle tonsille o del faringe. Ulcere orali si possono anche evidenziare in altre patologie come la sindrome di Reiter , il pemfigo volgare, la colite ulcerosa e le infezioni virali, per menzionare le più frequenti.
Ulcere genitali . Esse sono localizzate sullo scroto, sul pene e sull’area perianale nell’uomo, mentre nella donno sono sulla vulva e sulla vagina. Le ulcere genitali sono simili a quelle orali, ma sono più larghe e profonde , più dolorose, specialmente nel maschio , durano più a lungo e si manifestano raramente all’inizio della malattia, mentre durante il corso della SB si manifestano nel 78 % dei pazienti. Sono inoltre meno ricorrenti delle ulcere orali e guariscono lasciando una cicatrice oppure discromie cutanee e/o mucose. Nelle donne possono essere correlate alle fasi del ciclo mestruale (ovulazione, mestruo). E possono essere, associatamente alle ulcere orali, l’unica manifestazione di malattia nelle giovani donne, che esprimeranno però in seguito un quadro più completo di SB.
MANIFESTAZIONI CUTANEE
Le manifestazioni cutanee più frequenti della SB sono la pseudofollicolite (più frequente nell’uomo) e l’eritema nodoso (più frequente nella donna). . Entrambe le lesioni, se non trattate , durano poche settimane e si possono presentare più volte nel corso della malattia. Sono localizzate prevalentemente alle estremità inferiori . L’eritema nodoso, molto dolente, si presenta nel 50 % delle pazienti, mentre la pseudofollicolite o le manifestazioni acneiformi, spesso poco dolorose, sono più frequenti sul viso, sul collo , sul dorso e sull’area mammaria dei pazienti. Possono anche verificarsi, indipendentemente dal sesso, altre lesioni cutanee, come eruzioni maculari , papulari e dermatografismo. Raramente, sono state segnalate porpora, bolle e vasculite necrotizzante digitale .
Pathergy test (PT).
Questo test rappresenta un test di iperreattività aspecifica indotta da una iniezione intradermica eseguita con ago sterile del 20 : si attuano 2 iniezioni con ago spuntato , sottocutanee , su un braccio ed altre 2 iniezioni sottocutanee con ago affilato sull’altro braccio . Dopo 48 ore il risultato è positivo se si forma almeno una papula eritematosa, sterile, del diametro di 2 mm. Istologicamente si osservano cellule mononucleate e cheratinociti intorno ai vasi, che si estendono al derma profondo. Il PT, per la sua alta sensitività e positività, è considerato uno dei criteri internazionali di diagnosi del Behçet. Tuttavia, la positività del PT dipende da parecchi fattori, come la attività di malattia, studi su popolazioni diverse, dimensioni dell’ago, ecc.
Il PT, può però essere positivo in altre patologie come la spondiloartropatia e la leucemia mieloide cronica trattata con interferone-alfa (IFN-a) e pertanto non può essere considerato un criterio assolutamente specifico di diagnosi della MB.
MANIFESTAZIONI OCULARI
Si sono potute evidenziare grandi varietà di lesioni oculari , comprese iridocicliti anteriori, cataratta, glaucoma, coinvolgimento del segmento oculare posteriore con vasculite, vitreite, retinite, panuveite, edema retinico, degenerazione maculare citoide, occlusione venosa o arteriosa, edema discoide e/o distacco retinico.
L’uveite, la forma più frequentemente rilevata e complicata, viene classificata a seconda della localizzazione anatomica della flogosi:
ANTERIORE: irite o del corpo ciliare;
POSTERIORE: della coroide e retina;
INTERMEDIA : della retina periferica e della parte piana del corpo ciliare;
PANUVEITE : flogosi generalizzata dell’intera uvea.
Il coinvolgimento oculare si verifica dal 43% al 72% dei pazienti e la riduzione significativa o perdita della vista è presente nel 25% di questi pazienti. Nel maschio l’alterazione visiva è più frequente e grave e nell’80% dei pazienti maschi si può evidenziare una malattia oculare bilaterale. Il coinvolgimento oculare è raro come prima manifestazione di malattia (presente nel 10 – 13 % dei casi segnalati) ed è più frequente, come primo segno di MB, meno grave, nella femmina rispetto al maschio. Nel corso della malattia, però, il 75% dei pazienti presenta comunque coinvolgimento oculare, che, come già riferito, ha aspetti molto più gravi nell’uomo rispetto alla donna. L’uveite anteriore, la più frequente, è tipicamente ricorrente e può risolversi spontaneamente. L’irite con ipoopion è stata la prima patologia oculare correlata alla MB descritta ed è anch’essa un segno clinico relativamente transitorio, poichè può risolversi spontaneamente in pochi giorni. Tra la comparsa di patologia oculare e cecità, nei soggetti non trattati, intercorrono solitamente circa 5 anni.. I vasi retinici si dilatano e diventano permeabili alla colorazione durante angiografia con fluoresceina e questo è un importante aspetto diagnostico negativo sulla evoluzione della malattia oculare in atto . Nella fase infiammatoria acuta oculare della MB, si osserva una vasculite neutrofila, perivascolare e diffusa , dell’iride , del corpo ciliare e dei vasi coroidali. Anche i vasi retinici sono infiltrati da polimorfonucleati. Durante la remissione della MB e della malattia oculare ad essa correlata, si osserva una infiltrazione perivascolare di linfociti e plasmacellule nell’iride; nella retina si evidenzia infiltrazione sia di plasmacellule che di linfociti, mentre nella fase finale (cecità ) si evidenziano fibrosi ed occlusione vasale.
ARTRITE/ARTRALGIA
L’artrite e l’artralgia sono considerate manifestazioni della MB nella maggior parte degli studi. L’artrite periferica può essere monoarticolare, oligoarticolare o poliarticolare. Colpisce prevalentemente le articolazioni delle estremità inferiori, ricorre saltuariamente e raramente è cronica. E’ presente dal 40% al 60 5 delle pèopolazioni studiate, non è deformante, né erosiva.Il coinvolgimento articolare può essere simmetrico (80% - 90% dei casi segnalati) Se vi è un coinvolgimento monoarticolare, la localizzazione più frequente è il ginocchio (50 %), indi il polso ( 23%9, l’anca (11%) ed il gomito ( 5%). In rari casi è stata osservata una perdita di tessuto cartilagineo e formazione di panno sinovile con erosione dei capi articolari. Istologicamente si evidenzia una reazione flogistica superficiale sulla memrana sinoviale. I leucociti polimorfonucleati predominano, sebbene talora siano stati descritti follicoli linfoidi e plasmacellule.. La microscopia ellettronica non aggiunge alcunchè a quanto segnalato dalla ottica, mentre l’immunofluorescenza evidenzia depositi di IgG.. L’esame del liquido sinoviale ha evidenziato un fluido denso, con viscosità e mucina che variavano da due a quattro (massimo valore) positività.. Anche il numero dei leucociti era estremamente variabile, ma sempre flogistico, oscillante tra 300me 36,200 cells/mm3, con prevalenza dei polimorfonucleati. La concentrazione di glucosio era sovrapponibile o ridotta rispetto a quella sierica. L’osteonecrosi è una complicazione rara della MB; recentemente sono state riportate lesioni osteolitiche multiple , ma reversibili ed è stato descritto un caso di entesite.
Sacroileite. Il 10 % dei pazienti con MB presentano una spondilite anchilosante ed il 34 % hanno una sacroileite e questo può far includere la MB nel gruppo delle artriti sieronegative. I dati sono tuttavia discordanti . in alcuni casi a bassa incidenza (5%9 la sacroileite correlerebbe direttamente con la positività del HLA-B27, in altri casi invece l’incidenza della sacroileite è indipendente dalla positività di tale alloantigene.
Altre. La miosite è una manifestazione rara della MB, sebbene come reperto autoptico si possano evidenziare con alta frequenza necrosi muscolare diffusa e flogosi. La sindrome di Siogre può essere correlata alla MB, sebbene possa essere considerata a tutt’oggi una associazione sporadica.
VASCULITE.
Possono essere coinvolti sia i vasi sanguigni di larghe dimensioni, sia i capillari, sebbene all’atto d’esordio della MB una vasculite sia un evento infrequente con incidenza, prevalentemente come tromboflebite, intorno al 10 % dei pazienti. Durante il corso della malattia la frequenza varia dall’ 8% al 38 % a seconda degli studi riportati.
Sono state riportati , più frequentemente, quattro tipi di lesioni vascolari:
• occlusione arteriosa
• aneurismi arteriosi complicantisi con emorragie da rottura
• occlusione venosa
• varici.

E’ stata anche descritta la possibilità di vasculiti interessanti contemporaneamente vasi diversi di calibro e tipo.
Più raramente sono pure stati riportati:
• trombosi venosa profonda,
• aneurismi venosi
• sindrome occlusiva arteriosa cronica plurifocale,
• tromboflebiti superficiali (24.1 % dei casi - da uno studio indiano del 1995),
• trombosi atero-venose profonde (nel 10 % circa dei casi – sempre riportato nello studio Indiano summenzionato),
• sindrome di Budd-Chiari (sporadicamente segnalata).

Le manifestazioni vascolari venose sono più frequenti di quelle arteriose. (rapporto 7 : 1) e sono state documentate in quasi tutti i distretti vascolari.. La prognosi degli aneurismi è più severa di quella delle trombosi , con decesso per rottura degli stessi stimabile intorno al 60 %. La capillaroscopia ungueale ha evidenziato petecchie nella metà dei pazienti e comunque la maggior parte dei pazienti evidenziano anomalie capillari di vario tipo e genere.
SISTEMA NERVOSO CENTRALE
L’interessamento del sistema nervoso centrale viene etichettato, nella sub-classificazione della MB, come Neuro-Behçet (NB)., con una prevalenza oscillante tra 3 % e 10 % delle casistiche riportate, con aspetti rilevabili alla TAC cerebrale estremamente variabili a seconda del quadro clinico-lesionale sviluppatosi. Sono più frequenti alterazioni motorie che sensitive e la prognosi, grave in passato, attualmente può essere considerata migliore, con risoluzione anche complete di malattia, sia spontanee (come nel caso delle meningo-encefaliti asettiche – rare -) o post-terapeutiche come in caso di sintomi piramidali da vasculiti di piccoli vasi, cefalea, confusione mentale, crisi comiziali. I segni clinici di NB più frequenti sono piramidali , o da coinvolgimento del peduncolo cerebrale , con astenia ed aspetti comiziali. Sono stati riportati casi sporadici di alterazioni dello stato di vigilanza, distimie, disturbi sfinterici, sindrome pseudo-bulbare ed alterazioni delle sensibilità profonda . Il coinvolgimento del SNC è raro come esordio di malattia e solitamente si presenta durante l’evoluzione della MB, interessando più frequentemente gli uomini rispetto alle donne. Le lesioni piramidali possono determinare paralisi spastica, seno di Babinski, cloni e disturbi del linguaggio. Le lesioni del peduncolo cerebrale determinano difficoltà dell’equilibrio, riso e pianto spastico. I quadri clinici più comuni sono l’atassia cerebellare e la sindrome pseudo-bulbare. Questi sintomi possono durare parecchi anni anche dopo che la MB è in remissione farmacologica. Purtroppo le manifestazioni del SNC durante la MB sono ricorrenti nel 40 % dei casi, mentre nel 16 – 30 % si possono osservare alterazioni ad aggravamento progressivo nel tempo. La gravità e la progressione del quadro clinico sono inversamente proporzionali ad una diagnosi precoce e ad un’ altrettanto precoce terapia aggressiva farmaci immunosoppressori. Sono state documentate trombosi venose intracraniche con ipertensione endocranica ed emorragie subaracnoidee o trombosi a carico della regione cerebellare, complicate clinicamente, oltre che dagli aspetti focali neurologici correlati alla regione interessata, da disturbi psichici come confusione mentale, allucinazioni , agitazione psicomotoria. Nella diagnostica per immagini ci si può avvalere della Tomografia Assiale Computerizzata (TAC), della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), della tomografia computerizzata a singola emissione fotonica (SPECT) e della angiografia cerebrale. L’analisi del liquido spinale evidenzia una elevata concentrazione proteica, con bande oligoclonali di IgG ed elevato IgG-index. Vi è solitamente pleiocitosi con predominanza linfocitica e sporadicamente può evidenziarsi l’ incremento di IL-6, di alpha-2-microglobulina e della frazione beta-1-A del C3. Durante la fase attiva della malattia, è stato regolarmente segnalato un incremento del rapporto dei linfociti CD11/CD18, rispetto ai controlli sani.
MANIFESTAZIONI CLINICHE RARE
Coinvolgimento polmonare.
L’interessamento polmonare più frequente è secondario alla vasculite dei vasi polmonari , prevalentemente a carico delle arterie di vario calibro, e si manifesta come un’ombra pseudo-tubercolare. Essa si può complicare con ipertensione polmonare, cuore polmonare , linfoadenopatia ilare o mediastinica e versamento pleurico. La tromboembolia polmonare è rara anche nei pazienti con tromboflebiti periferiche ricorrenti. Sono stati sporadicamente segnalati aneurismi polmonari multipli, larghi aneurismi singoli, e troboangiite polmonare che possono complicarsi con rotture aneurismatiche, emottisi massiva e necessitano di intervento chirurgico toracico d’emergenza. In quest’ultima evenienza la mortalità è elevatissima. Clinicamente il paziente presenta tosse, emoftoe modesta, toracoalgie e dispnea e la frequenza dell’interessamento polmonare nel corso della MB è stimabile intorno al 18 % dei casi . Rarissima è la patologia polmonare al momento dell’esordio della MB. Studi istopatologici (prevalentemente effettuati su autopsie) evidenziano vasculite polmonare con successiva trombosi dei vasi, distruzione della lamina elastica della parete vasale e formazione di aneurismi e fistole arterio-bronchiali. Anche in questo caso possono essere di ausilio strumentale diagnostico la TAC, la RMN e l’angiografia polmonare.
Coinvolgimento cardiaco
Le lesioni cardiache comprendono endocarditi granulomatose, aritmie ventricolari ricorrenti, miocarditi, rigurgiti valvolari, arteriti coronariche e pericarditi. Sono stete più raramente riportate anche le fibrosi endomiocardiche. Nella MB le manifestazioni cliniche cardiache interessano il 5% – 10 % dei pazienti sebbene i dati autoptici rilevati nei giapponesi evidenzino una incidenza del 17 % di interessamento miocardico. Recentemente un necrosi miocardica acuta ha rappresentato l’esordio di malattia, come sono frequenti le cardiopatie ischemiche croniche silenti nel diovane adulto.
Manifestazioni gastrointestinali.
Si possonu rarante evidenziare ulcere singole o multiple dell’esofago , dello stomaco e dell’intestino, che si possono complicare con diarrea, emorragie e perforazione. Le manifestazioni gastrointestinali variano comunque di frequenza tra le varie zone geografichecon una minore frequenza in Turchia e una frequenza più elevata in Giappone, dove possono essere presenti fino al 50% - 60 % dei casi. Sono stati decritti alcuni pazienti con diarrea, sebbene la mucosa rettale di questi ultimi sia anatomopatologicamente sovrapponibile a uqlla dei controlli sani. Sono stati sporadicamente descritti casi di rettocolite ulcerosa in pazienti con MB, come sporadicamente è stata osservata una pancreatite nel corso della malattia, ma mai d’esordio. Riguardo l’incidenza dell’infezione gastrointestinale da Helicobacter Pylori non vi sono differenze statisticamente significative tra la due popolazione dei soggetti normali e quella dei pazienti con MB.
Manifestazioni genito-urinarie. Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive. Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale. Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive. Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale. Una epididimite si manifesta nel 4% - 11% dei pazienti, con il classico quadro clinico di dolore e tumefazione della zona interessata e con possibili recidive. Nel 8% - 11% dei pazienti sono state rilevate anomalie del sedimanto urinario secondario a glomerulonefriti acute. La nefropatia da IgA è evento sporadico, come estremamente rare sono le trombosi delle vene renali e la presenza di glomerulonefriti focali o diffuse, croniche ; nel 2 % circa dei pazienti può osservarsi una amilodosi renale.
Linfoadenopatie. Può essere un sintomo d’esordio della MB la presenza di tumefazioni linfonodali solitamente generalizzate, associate a malessere, astenia, febbre e clinicamente simili a quanto osservato in corso di malattie linfoproliferative. La febbre senza adenomegalia è invece rarissima all’esordio della MB e, quando presente, necessita una accurata valutazione etio-patogenetica
LA MALATTIA DI BEHCET NELL’INFANZIA (MB-i).
Sono stati descritti casi di neonati con MB la cui madre aveva presentato ulcere orali e genitali durante la gravidanza, ma un solo caso è descritto di complicanze sistemiche gravi di MB neonatale. L’incidenza è bassa, intorno al 1% - 1,5% di tutti i casi di MB descritti e presenta differenze rispetto alla malattia dell’adulto. Infatti, le aftosi orali sono meno frequenti (nel 50% -55% dei casi) , mentre le manifestazioni oculari, in particolare l’uveite , sono più frequenti anche come manifestazione d’esordio di malattia (intorno al 31 % dei bambini affetti dal Behçet). Anche durante il corso della MB-i le ulcere orali sono meno ricorrenti dispetto alla malattia dell’adulto, non sono state riportate flebiti, mentre sono ricorrenti ed ad alta frequenza le artriti e le uveiti, con possibile evoluzione in cecità se non vi è un tempestivo intervento terapeutico locale e sistemico.E’ stato sporadicamente descritto un Neuro Behçet infantile.
LA MALATTIA DI BEHCET IN GRAVIDANZA.
1/3 delle donne affette da MB possono presentare un’esacerbazione della malattia in gravidanza, mentre in ¼ dei casi il quadro clinico migliora . Dopo il parto il 43 % circa delle pazienti ha una MB stabilizzata, il 30 % circa migliora, mentre il 19% sviluppa un peggioramento della malattia. Generalmente, tuttavia, l’evoluzione della gravidanza ed il parto sono molto buone, senza segni di particolare sofferenza fetale. La frequenza delle anomalie fetali, dei decessi perinatali o degli aborti spontanei è sovrapponibile a quella della popolazione normale. Vi è una sola segnalazione di malattia di Budd-Chiari durante il puerperio.
TEST DI LABORATORIO.

La velocità di Eritrosedimentazione (VES), la preoteina C reattiva (PCR) e gli altri reattanti della fase acuta , compreso un incremento della alfa-2-globuline ed una leucocitosi di grado medio, possono essere elevati durante la fase acuta della MB. A seguito di una iperfunzione dei linfociti B su può osservare un incremento delle immunoglobuline (IgG e IgM ) e si può dimostrare la presenza di immunocomplessi circolanti (CIC) il cui deposito, a livello tissutale , indipendente dai livelli di fibronectina, è responsabile delle lesioni cutanee e mucose presenti nella MB. Nei pazienti con MB, il livello medio dei CIC, tuttavia, non è significativamente diverso da quello dei controlli. Il livello medio di VES, PCR, C3 e C4 sono significativamente maggiori durante la fase attiva della MB, rispetto a quella inattiva. Abbiamo già discusso riguardo la presenza e i livelli sierici e sinoviali di ANCA, antifosfolipidi, interleukina, molecole di adesione e del valore delle tecniche di immagine utilizzabili nella diagnosi della MB e nel suo follow-up. I livelli plasmatici delle lipoproteine possono essere elevati nella MB e questo li predispone a sviluppare complicanze trombotiche con la necessità di terapia fibrinolitica. I pazienti con la malattia in fase attiva presentano alti livelli dell’espressione di Bcl-2 che può giocare un ruolo cruciale nel permettere una alterazione della apoptosi cellulare. Successivamente le cellule che sfuggono alla apoptosi producono auto-anticorpi e citokine.
PROGNOSI.
La MB solitamente alterna fasi di remissione con fasi di riacutizzazione e la prognosi è buona, a meno che non siano colpiti organi vitali. Tuttavia, quando è presente un Neuro-Behçet con ricorrenti esacerbazioni di malattia, può esitare qualche deficit della funzioni superiori, mentre l’interessamento oculare può evolvere in cecità. Nei pazienti con NB la mortalità può raggiungere il 20% -25% a seconda delle più recenti casistiche. Le complicanze vascolari maggiori, come trombosi e/o aneurismi delle arterie polmonari hanno prognosi spesso infausta con decesso stimabile intorno al 50% dopo 9.5 +/- 1.1 mesi dopo il primo episodio emoftoico . La prognosi è nettamente peggiore nel sesso maschile rispetto a quello femminile.
TRATTAMENTO MEDICO
Generale.
La terapia conservativa è sintomatica e dipende dall’organo o dal sistema colpiti. La febbre va trattata con antipiretici o farmaci anti-infiammatori non steroidei (AINS).
Terapia locale
Le ulcere genitali od orali vanno trattate con creme a base di steroidi potenti e concentrati ( pasta orale di triamcinolone o cerotti o crema contenente steroidi od antibiotici) L’azilastina-idrocloride (ASTELIN) , un derivato del ftalazinone che agisce come un recettore anti-H1ed ha proprietà anche allergeniche, si trova anche in spray ed è in grado di favorire una più rapida guarigione delle ulcere. Raramente sono necessarie iniezioni intralesionali di steroidi, che quando effettuate, sortiscono effetti eccezionali. Il mantenimento, sull’ulcera, per oltre 2 minuti, di una soluzione topica con tetraciclina, ottenuta dissolvendo il contenuto di capsule da 250 mg in 5 ml di acqua, è empiricamente efficace. Colliri midriatici ed iniezioni locali di corticosteroidi possono rendersi necessari nella fase acuta dell’uveite, per prevenire la formazione di sinechie.
Terapia sistemica.
Ulcere orali e genitali. In questi casi dovrebbe essere prescritta terapia con COLCHICINA 1.5 mg/die e, nelle forme più gravi, con AZATIOPRINA (AZT) 2.5 mg/kg/die .Per il trattamento delle ulcere orali è stata impiegata con successo la CLOROBENZILAMINA-DIIDRO-OXOQUICOLINE-ACIDO-PROPANOICO al dosaggio di 3000 mg7die. Per le ulcere genitali più gravi si può utilizzare il TALIDOMIDE a dosi variabili tra 100 e 400 mg/die oppure il DAPSONE a 100 mg/die.

Cute. Le manifestazioni cutanee , specialmente l’eritema nodoso, rispondono in modo soddisfacente alla COLCHICINA 1 – 1.5 mg/die al DAPSONE 100 mg/die ed ai corticosteroidi . PREDNISOLONE 20mg/die.
Artriti. Il coinvolgimento articolare va trattato con AINS e prednisolone a dosi superiori a 15 mg/die. Nelle monoartriti persistenti vanno effettuate infiltrazioni corticosteroidee loco-regionali con triamcinolone acetonide o metil-prednisolone. Tra i pazienti trattati con AINS, può essere efficace la terapia associativa con l’impiego di SULFASALAZINA a dosi comprese tra 2 e 3 g 7die . Nelle artriti gravi e persistenti può essere utilizzato, con beneficio, l’INTERFERONE-ALFA-2b (IFN-a2b a dosi di 5.000.000.U 3 volte/settimana per 6 settimane. In un recente studio clinico randomizzato, si è dimostrato che la terapia profilattica con BENZATIN-PENICILLINA 1.200.000 U ogni 3 settimane associata a 1.5 mg/die di COLCHICINA permette una significativa riduzione dell’intensità delle ricadute e prolunga la durata tra gli intervalli liberi da malattia, rispetto all’utilizzo della sola COLCHICINA. Metodiche terapeutiche per i casi più gravi comprendono le somministrazione di 150 mg di LEVAMISOLO 2 volte al dì ed AZT 2.5 mg/kg/die.
Coinvolgimento oculare . Nella maggior parte dei casi vengono somministrati midriatici topici associatamente ad infiltrazioni sottocongiuntivali di CORTICOSTEROIDI e terapia sistemica con PREDNISOLONE a dosaggio variabile tra 40 e 60 mg/die . Per l’uveite, qualche autore raccomanda l’utilizzo sinergico di dosi minori di PREDNISOLONE associate a 1.5 – 3 g/die di SULFASALAZINA. Tuttavia, se l’uveite persiste, c’è l’indicazione alla associazione di PREDNISOLONE a AZT 2.5 mg /kg/die o CICLOSPORINA a (CyA) a dosi variabili tra 5 e 10 mg/Kg/die. L’AZT esercita un ruolo immunosoppressivo ed antiinfiammatorio ed in dosi superiori al placebo nel controllare le forme oculari più gravi, le ulcerazioni e l’artrite.. Uno studio clinico controllato a lungo termine (8 anni) ha mostrato che i pazienti trattati precocemente con AZT hanno prognosi più favorevole rispetto a quelli trattati con placebo. Tuttavia, la epatotossicità, la leucopenia e la sterilità limitano l’utilizzo del farmaco. La Cya ha azione immunosoppressiva ed antiinfiammatoria inibendo la funzione dei linfociti CD4+ (specialmente le cellule Th1) e quindi riduce la produzione di IL-2. La CyA ha una azione rapida ed efficace anche nelle lesioni oculari più gravi della MB. La CyA migliora l’indice di attività della malattia oculare grave (uveite persistente e vasculite retinica ) nel 74 – 78 % dei pazienti.. L’efficacia clinica della CyA è sovrapponibile a quella dei farmaci citotossici ed è migliore della colchicina nel controllare gli attacchi oculari acuti.. Nella terapia dell’uveite attiva, la CyA 5 mg/Kg/die è inizialmente molto più efficace della terapia in bolo, mensile, di ciclofosfamide (CTX) : 750 mg/m2. Tuttavia, a lungo termine, (24- 28 mesi ) non ci sono differenze sul controllo di malattia tra CyA e CTX. Un altro agente immunosoppressivo, il TACROLIMO (FK-506) riduce l’attività dei linfociti T ed è in grado di risolvere rapidamente sia l’uveite che gli altri sintomi sistemici della MB. La dose raccomandata del TACROLIMO è tra 0.05 e 0.15 mg/die. Nelle uveiti più severe, non responsive ad una monoterapia medica, la combinazione di CyA 5 – 10 mg/Kg/die e AZT 2.5 mg/Kg/die determina sinergismo potenziante con ottimi risultati terapeutici. Tuttavia dosaggi di CyA > 5 mg/Kg/die correla con gli effetti collaterali del farmaco: ipertensione, insufficienza renale, irsutismo ed altre complicanze minori e meno frequenti. Inoltre la sospensione rapida della CyA per qualsivoglia motivo, determina sempre una rapida ripresa della malattia di fondo. Anche il METHOTREXATE (MTX) può essere somministrato in corso di MB con ottimi risultati terapeutici ed ad una dose compresa tra 7.5 e 15 mg/settimana., ovviamente seguita a 24 ore di distanza , da trattamento con basse dosi di acido folico, comprese tra 5 e 15 mg in monosomministrazione, per ridurre significativamente sia le complicanze che gli effetti collaterali, senza ridurre l’efficacia clinica del MTX. Vasculiti . Il trattamento delle tromboflebili profonde con eparina e/o anticoagulanti orali può essere rischioso nei pazienti affetti da MB, che frequentemente presentano anche aneurismi. In questi pazienti si deve sempre, comunque, associare una terapia immunosoppressiva. Il coinvolgimento arterioso deve essere trattato con CTX sia oralmente in dosi di 2 – 2.5 mg/Kg/die che in boli endovenosi mensili di 750 mg/m2. Generalmente la terapia in boli mensili di CTX , associata asteroidi, è il trattamento di scelta nelle vasculiti cutanee gravi e diffuse , negli aneurismi e nella trombosi venosa di vene di grande calibro.

Neuro-Behçet (NB) Il NB va terapizzato con boli di METILPREDNISOLONE per 3 giorni e CTX a dosi di 2.5 mg/Kg/die , specialmente se coesiste una vasculite. Sono stati utilizzati con successo, associati a boli di steroidi, inizialmente , indi a steroidi a basse dosi, anche CHLORAMBUCIL O.1 mg/Kg/die e CyA 5 mg/Kg/die , nonostante quest’ultimo farmaco sia in grado di superare la barriera emato-encefalica solo nel 10% del dosaggio totale. Coinvolgimento gastrointestinale. Nelle lesioni colitiche gravi, compresi gli aneurismi e le ulcere che pongono il paziente a rischio di perforazione, si ottengono buoni risultati con la somministrazione di TALIDOMIDE 300 mg/die. Le complicanze vasculitiche vanno invece trattate con l’associazione di 30 – 40 mg/die di PREDNISOLONE e 1 – 3 g/die di SULFASALAZINA, oppure può essere indicato l’intervento chirurgico (vedi oltre). Complicanze polmonari. Nel caso di complicanze polmonari severe è indicata la terapia con CORTICOSTEROIDI associata ad AZT o CyA , alle stesse dosi indicate per le più gravi manifestazioni oculari.. I risultati terapeutici sono più che soddisfacenti.
TRATTAMENTO CHIRURGICO Gli aneurismi devono essere rimossi chirurgicamente, sebbene dopo la resezione, siano frequenti le recidive. L’intervento chirurgico deve essere effettuato in caso di aneurismi, rottura, perforazione intestinale, peritonite, ischemia mesenterica, infarti o grandi ulcere gastro-intestinali. L’intervento chirurgico è tassativo nelle problematiche cardiotoraciche come aneurismi singoli polmonari di grandi dimensioni rigurgiti valvolari mitralici o aortici, infarti o ischemia miocardica ed aneurismi endotoracici oppure aneurismi ventricolari cardiaci a parete sottile. Sono stati riportati pochi casi di fibrosi endomiocardica in corso di MB; se questa è complicata da insufficienza cardiaca , è necessario l’intervento cardiochirurgico , efficace se effettuato d’urgenza. Anche le complicanze vascolari del SISTEMA NERVOSO CENTRALE possono richiede, in associazione alla terapia medica conservativa, anche intervento neurochirurgico. Lo stesso approccio (medico-chirurgico) è indicato in caso di grave coinvolgimento oculare complicato (glaucoma o cataratta) ed anche articolare (monoartrite cronica che può richiedere sinoviectomia ed artroplastica).